Strukturelle und funktionale Charakterisierung einer neuen Splice Variante des latenten transforming growth factor beta bindenden Proteins LTBP4

潜在转化生长因子β结合蛋白LTBP4的新剪接变体的结构和功能表征

• 批准号: 5323112
• 负责人: Professor Dr. Harald von Melchner, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Klinik 2 - Hämatologie/Onkologie, Rheumatologie und Infektiologie/HIV
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5323112?language=en
• 关键词: Strukturelle; und; funktionale; Charakterisierung; einer

Der transformierende Wachstumsfaktor TGF-ß gehört zu einer Cytokin-Familie, deren Mitglieder Wachstums- und Differenzierungsprozesse in einer Vielzahl von Zellen und Geweben steuern. TGF-ß wird als hochmolekularer Proteinkomplex, bestehend aus dem latenzassoziierten Protein LAP und dem latenten TGFß bindenden Protein LTBP von der Zelle sezerniert. Für die vier bisher bekannten LTBPs (1-4) konnte gezeigt werden, dass sie sowohl bei der TGFß Signaltranduktion als auch in der Regulation der extrazellulären Matrix eine wichtige Rolle spielen. Mit Hilfe einer Genfallenstrategie zur Identifizierung von Genen, die während der Mausentwicklung transient exprimiert werden, haben wir aus einem größeren Screening einen ES-Zellklon isoliert, der eine Genfallenintegration in einer neuen, alternativen Splicevariante des LTBP4 Gens enthält. Die daraus resultierenden homozygoten Mäuse entwickelten einen komplexen Krankheitsphänotyp, der ein ausgeprägtes Lungenemphysem, eine Kardiomyopathie und ein kolorektales Adenomkarzinom umfaßt. Im vorliegenden Antrag soll dieses Krankheitsmodell auf molekularer, biochemischer und physiologischer Ebene charakterisiert werden. Die hierfür geplanten Untersuchungen lassen sich wie folgt zusammenfassen: 1) Klonierung der Gesamt-cDNAs der einzelnen LTBP4 Splice-Varianten, 2) Untersuchung der TGF-ß Signaltransduktion unter besonderer Berücksichtigung der putativen Tumorsupressorfunktion von LTBP4-ECRC, 3) Bestimmung der LTBP4Expressionsmuster in Embryos und adulten Mäusen auf transkriptioneller und posttranskriptioneller Ebene, 4) Isolierung und Charakterisierung der LTBP4-ECRC Promotorelemente.

TGF-β转化因子转化为细胞因子家族，在Zellen和Geweben的Vielzahl和Geweben steuern中进行调节Wachstums和Differenzierungsprozesse。TGF-β是一种高分子蛋白复合物，由Zelle的潜伏性结合蛋白LTBP和潜伏性TGF-β结合蛋白LTBP组成。对于更大的受试者来说，LTBP（1-4）可以韦尔登信号转导，这也是调节细胞外基质的一个重要作用。Mit Hilfe einer Genfallenstrategie zur Identifizierung von Genen，die während der Mausentwicklung transient explanatory韦尔登，haben wir aus einem größeren Screening einen ES-Zellklon isoliert，der eine Genfallenintegration in einer neuen，alternativen Splicevariante des LTBP 4 Gens enthält. Mäuse纯合子的结果是一种复杂的Krankheitzänotype，即一种肺气肿、一种心肌病和一种着色腺癌。Antrag是一种具有韦尔登特性的分子、生化和生理模型。Die hierfür geplanten Untersuchungen lassen sich wie folgt zusammenfassen：1）LTBP 4剪接变异体基因组cDNA克隆，2）LTBP 4-ECRC肿瘤抑制功能研究中TGF-β信号转导的初步探讨，3）LTBP 4在胚胎和成年小鼠中的表达测定，4）LTBP 4-ECRC启动子的分离和特性。