Alternatives Spleißen in der perinatalen Herz-Entwicklung und bei Kardiomyopathie

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Obwohl unterschiedliche Ursachen für kardiale Erkrankungen existieren, zeigt das Herz regelmäßig zwei grundlegende Reaktionen im Verlauf der Krankheit: einerseits Umbauprozesse, die zu veränderter Geometrie des Herzmuskels führen und andererseits eine Rückkehr zur embryonalen Gen- Expression. Dazu gehört unter anderem die Expression von frühen Protein-Isoformen durch Veränderung des alternativen Spleißens, wobei insbesondere Titin, das größte Protein im menschlichen Organismus, betroffen ist. Da Titin die Struktur und Steifigkeit des Myofilamentsystems bestimmt, werden bei Erkrankung und in der Embryonalentwicklung flexible und im postnatalen Arbeitsmyokard rigide Isoformen exprimiert. Die zugrundeliegenden regulatorischen Mechanismen sind bisher nicht verstanden. Für weitere Proteine des Myofilaments wurde eine entwicklungsabhängige Isoformexpression beschrieben, sowie Mutationen, die über verändertes Spleißen zu Herzerkrankungen in Patienten führen. Trans-Effekte, welche den Spleiß-Mechanismus und damit potentiell multiple Zielgene betreffen, waren bisher unbekannt. Das Ziel der beantragten Arbeiten ist es, die Regulation von alternativem Spleißen im Herzen zu untersuchen. Dabei wollen wir klären, inwiefern eine koordinierte Isoform-Expression multipler Proteine für die Adaptation des Herzens an die Veränderungen des Kreislaufs nach Geburt und bei Herzerkrankungen notwendig ist. Diese Erkenntnisse sollen langfristig dazu beitragen, neue diagnostische Marker und therapeutische Strategien für kardiovaskuläre Erkrankungen zu entwickeln.