Mechanische und Stoffwechsel-Funktion des Muskelproteins Titin

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(Wortlaut des Antrages) In den Industrieländern stehen Herz- und Kreislauf-Erkrankungen an der Spitze der Todesursachenstatistik, obwohl in den letzten 30 Jahren die Mortalitätsrate infolge koronarer Herzerkrankungen durch verbesserte Prävention und Therapie kontinuierlich abnahm. Parallel dazu wird eine stetige Zunahme der chronischen Herzinsuffizienz beobachtet, die einzige kardiovaskuläre Erkrankung, deren Prävalenz zunimmt. Dabei sind die molekularen Prozesse, die zur Veränderung der kontraktilen, elastischen und Stoffwechseleigenschaften des Myokards führen weitgehend unverstanden. Titin, das größte Protein im menschlichen Organismus, scheint hier sowohl als elastisches Gerüstprotein, als auch als Signal- und Stoffwechsel-Regulator eine wichtige Rolle zu spielen. Entsprechend entwickeln Patienten mit Titin-Defekten eine dilatative Kardiomyopathie, die Herzerkrankung, die den Hauptanteil der Herztransplantationen in Deutschland bedingt. Das Ziel der beantragten Arbeiten ist es, die Rolle der herzspezifischen N2B-Region im Titin zu untersuchen. Die kürzlich nachgewiesene Interaktion der N2B-Region Titins mit metabolischen Enzymen impliziert eine Verbindung zum Energiestoffwechsel des Sarkomers, die in vivo bisher nicht untersucht wurde. Unsere Arbeitsgruppe wird unterschiedliche Titin-KnockoutModelle (Knockout der N2B-Region und gewebespezifischer Knockout der Titin-Kinase-Region) einsetzen, um die Pathophysiologie und die molekularen Mechanismen von Myopathie und Kardiomyopathie zu verstehen und neue therapeutische Strategien für Muskel- und kardiovaskuläre Erkrankungen zu entwickeln.