Charakterisierung der Proteinprozessierung im ER mittels quantitativer Proteomforschung: Untersuchungen zur Pathogenese des Marinesco-Sjörgren Syndroms

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Mutationen im SIL1-Gen verursachen das Marinesco-Sjögren Syndrom (MSS), eine zerebelläre Ataxie mit Katarakt und Muskeldystrophie. SIL1 reguliert die Aktivität des HSP70- Chaperons BiP (GRP78), das verschiedene Schritte der Proteinprozessierung im Endoplasmatischen Retikulum (ER) kontrolliert. Derzeit ist noch unklar, wie eine gestörte Funktion von SIL1 (und BiP) zu den klinischen Auffälligkeiten bei MSS-Patienten führt. Das beantragte Projekt verfolgt drei Ziele: zum einen soll der BiP-abhängige Prozess identifiziert werden, der durch den Ausfall von SIL1 beeinträchtigt ist (Translokation neu synthetisierter Proteine in das ER, Proteinfaltung im ER, Retrotranslokation fehlgefalteter Proteine). Zudem sollen Proteine identifiziert werden, deren Sekretion oder Oberflächenexpression durch die gestörte SIL1-BiP Maschinerie verändert ist. Der dritte Schwerpunkt des geplanten Projekts ist die Aufklärung kompensatorischer Mechanismen, die beim MSS nicht-betroffene Gewebe vor dem Ausfall von SIL1-BiP schützen. Die erwarteten Ergebnisse werden zu einem verbesserten Verständnis der Entwicklung pathologischer Veränderungen des Kleinhirns, der Skelettmuskulatur und der Augenlinse sowie zur ebenfalls für das Projekt geplanten Entwicklung von therapeutischen Strategien beitragen.