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Phospholipase D1 und D2 in der Thrombozytenaktivierung in vitro und in vivo Studien in knock out Mausmodellen

敲除小鼠模型中磷脂酶 D1 和 D2 在血小板激活中的体外和体内研究

基本信息

批准号：
177939697
负责人：
Professor Dr. Bernhard Nieswandt
金额：
--
依托单位：
Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2015-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/177939697?language=en
关键词：
Phospholipase D1 und D2 der

项目摘要

Thrombozytenadhäsion und –aggregation an der verletzten Gefäßwand ist essentiell für die Hämostase, aber auch ein zentraler Pathomechanismus arteriell-thrombotischer Erkrankungen. Im Prozess der Thrombusbildung wirken verschiedene aktivatorische Thrombozytenrezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalwege zusammen, die komplexe zelluläre Antworten wie shape change, Integrinaktivierung, Granula- Sekretion, Aggregation und prokoagulatorische Aktivität auslösen. Die Hauptsignalwege in Thrombozyten führen u.a. zur Aktivierung von Phospholipasen (PL), Enzyme die den Abbau von Membranphospholipiden katalysieren und so essentielle second messenger generieren. Während die Funktion von PLC Isoformen hierbei gut verstanden ist, weiß man sehr wenig über die Rolle der beiden in Thrombozyten exprimierten PLD-Isoformen PLD1 und PLD2. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass PLD1-defiziente Mausthrombozyten einen selektiven Integrin αIIbβ3-Aktivierungsdefekt aufweisen, der auch im Prozess der Scherkraft-abhängigen Thrombusbildung von großer Bedeutung ist. In Folge dessen, waren Pld1-/- Mäuse in Modellen arterieller Thrombose und des ischämischen Schlaganfalls geschützt, ohne eine erhöhte Blutungsneigung aufzuweisen, was PLD1 zu einer vielversprechenden antithrombotischen Zielstruktur macht. Im vorliegenden Projekt wollen wir die molekularen Mechanismen der veränderten Thrombozytenfunktion in Pld1-/- Mäusen näher untersuchen, die Funktion von PLD2 anhand neu generierter Pld2-/- Mäuse charakterisieren und mögliche funktionale Redundanzen der beiden Isoformen in doppeldefizienten Tieren studieren. Weiterhin sollen durch den Einsatz von Mauslinien mit definierten Defekten in thrombozytären Hauptsignalwegen molekulare Mechanismen der PLD-Aktivierung in Thrombozyten aufgeklärt werden. In einem weiteren Projektteil sollen die in vitro und in vivo Effekte eines selektiven PLD1- Inhibitors getestet werden. Diese Untersuchungen könnten für die Entwicklung neuer antithrombotischer Therapien von Bedeutung sein.

Thrombozytenadhäsion和-aggregation an der verletzten Gefäßwand ist essentiell für die Hämostase，aber auch ein zentraler Pathomechanismus arteriell-thrombotischer Erkrankungen. In Prozess der Thrombusbildung reversedene Aktivatorische Thrombozytenrezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalwege zusammen，die complex zelluläre Antworten wie shape change，Integrinaktivierung，Granula-Sekretion，Aggregation und prokoagulatorische Aktivität auslösen. Die Hauptsignalwege in Thrombozyten führen u.a.磷脂酶（PL）激活剂，膜磷脂分解酶及其重要的第二信使产生剂。对PLC异构体的功能进行了全面的研究，我们可以看到，在血栓形成中，PLD 1和PLD 2异构体的作用是最大的。我们了解到，PLD 1-defiziente Mausthrombozyten是一种选择性整合素αIIbβ3-Aktivierungsdefekt aufweisen，也可以在Scherkraft-abhängigen Thrombusbildung von großer Bedeutung的过程中进行。在Folge dessen中，Pld 1-/- Mäuse在模型动脉血栓和缺血Schlaganfalls geschützt中，如果有一个非常高的Blutungsneigung aufzuweisen，则PLD 1是一个非常快速的抗血栓Zielstruktur macht。本课题将进一步研究Pld 1-/- Mäusen体内血栓形成的分子机制，并将其与Pld 2-/- Mäuse的新特性和相似的同种型的功能进行比较。在血栓形成韦尔登中，PLD激活分子的血栓形成主要信号分子机制中存在明确的缺陷。在一项体外和体内研究中，我们对选择性PLD 1抑制剂的作用进行了韦尔登。这一研究有助于开发新的抗血栓治疗药物。