Phospholipase D1 und D2 in der Thrombozytenaktivierung in vitro und in vivo Studien in knock out Mausmodellen

Thrombozytenadhäsion und -aggregation and der verletzten Gefäßwand ist essentiell fgr die Hämostase, abher auch ein zentraler pathechanismus arteril - thromboticher Erkrankungen。[j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j] [j]。在凝血酶活化过程中Die hauptsignal的研究进展[j]， [j], [j], [j], [j]。Während die Funktion von PLC Isoformen hierbei gut verstanden ist, weiß man sehr wenig。她的die Rolle der been在凝血酶实验PLD-Isoformen PLD1和PLD2。Wir konten in Vorarbeiten zeigen, dass PLD1-defiziente Mausthrombozyten einen selektitiven Integrin α iib - β3- aktivierungsdefkt aufweisen, der auch im Prozess der Scherkraft-abhängigen Thrombusbildung von großer Bedeutung ist。在Folge desen， waren Pld1-/- Mäuse In modern arterieller Thrombose und des ischämischen Schlaganfalls gesch<e:1> tzt, ohne eine erhöhte Blutungsneigung aufzuweisen，是Pld1 zu einer vielversprechenden antithrombotischen Zielstruktur macht。在vorliegenden项目中，研究分子机制veränderten Pld1-/- Mäusen näher的凝血功能，PLD2 -/- Mäuse的功能和新的genergenerter PLD2 -/- Mäuse的特征和功能，在doppeldefizitentenen的冗余性。weiterin sollen durch den Einsatz von mauslinen mit definierten defkten in thrombozytären Hauptsignalwegen molecular mechanmen der PLD-Aktivierung in Thrombozyten aufgeklärt [j]。在体外和体内实验中，研究人员对选择性PLD1-抑制剂的有效性进行了研究。疾病诊断与治疗könnten f<e:1>：抗血栓形成治疗与治疗。

Thrombozytenadhäsion und –aggregation an der verletzten Gefäßwand ist essentiell für die Hämostase, aber auch ein zentraler Pathomechanismus arteriell-thrombotischer Erkrankungen. Im Prozess der Thrombusbildung wirken verschiedene aktivatorische Thrombozytenrezeptoren und ihre nachgeschalteten Signalwege zusammen, die komplexe zelluläre Antworten wie shape change, Integrinaktivierung, Granula- Sekretion, Aggregation und prokoagulatorische Aktivität auslösen. Die Hauptsignalwege in Thrombozyten führen u.a. zur Aktivierung von Phospholipasen (PL), Enzyme die den Abbau von Membranphospholipiden katalysieren und so essentielle second messenger generieren. Während die Funktion von PLC Isoformen hierbei gut verstanden ist, weiß man sehr wenig über die Rolle der beiden in Thrombozyten exprimierten PLD-Isoformen PLD1 und PLD2. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass PLD1-defiziente Mausthrombozyten einen selektiven Integrin αIIbβ3-Aktivierungsdefekt aufweisen, der auch im Prozess der Scherkraft-abhängigen Thrombusbildung von großer Bedeutung ist. In Folge dessen, waren Pld1-/- Mäuse in Modellen arterieller Thrombose und des ischämischen Schlaganfalls geschützt, ohne eine erhöhte Blutungsneigung aufzuweisen, was PLD1 zu einer vielversprechenden antithrombotischen Zielstruktur macht. Im vorliegenden Projekt wollen wir die molekularen Mechanismen der veränderten Thrombozytenfunktion in Pld1-/- Mäusen näher untersuchen, die Funktion von PLD2 anhand neu generierter Pld2-/- Mäuse charakterisieren und mögliche funktionale Redundanzen der beiden Isoformen in doppeldefizienten Tieren studieren. Weiterhin sollen durch den Einsatz von Mauslinien mit definierten Defekten in thrombozytären Hauptsignalwegen molekulare Mechanismen der PLD-Aktivierung in Thrombozyten aufgeklärt werden. In einem weiteren Projektteil sollen die in vitro und in vivo Effekte eines selektiven PLD1- Inhibitors getestet werden. Diese Untersuchungen könnten für die Entwicklung neuer antithrombotischer Therapien von Bedeutung sein.