Rolle des INSL3 in der humanen Schilddrüse

作为松弛素受体，INSL 3和松弛素家族肽受体RXFP 2结合在一起，其名称也改变了亮氨酸受体G蛋白受体LGR 8或GREAT（影响睾丸下降的G蛋白偶联受体）。INSL 3或RXFP 2在Tumoren中的功能仍然是未知的。我们已经在人类的乳腺癌、儿童癌和前列腺癌检测中发现了INSL 3，但INSL 3的差异更大。在Schilddrüse中，我们可以使用Follikulären Epithelzellen RXFP 2。INSL 3的Adenomen和HumanSchilddrüsenkarzinomzellen的过度激活是人类Schilddrüse和Schilddrüsentumoren hindeutet中的一种自激/偏激Wirkmechanismus。In dem vorherigen Förderungszeitraum haben wir sowohl für INSL 3/RXFP 2 als auch für das strukturell eng verwandte Relaxin und seinen Rezeptor RXFP 1 die Verteilung in humanen Schilddrüsengeweben analysiert.我们有一种新的Zellmodelle稳定剂，用于人卵泡刺激素FTC-133（INSL 3，H2）和FTC-238（H2）的INSL 3和H2-Relaxin转移。研究结果表明：（a）Relaxin和INSL 3诱导的Wirkspektra和Zielgene共同存在;（B）Relaxin诱导的INSL 3和RXFP 1和RXFP 2可有效地抑制Childdrüsenkarzinomzellen的Zellmotilität;（c）Relaxin/RXFP 1和INSL 3/RXFP 2系统可诱导肿瘤;（d）FTC-133-INSL 3肿瘤克隆形成异种移植物的血管分化。Der vorliegende Verlängerungsantrag untersucht die Bedeutung des INSL3-RXFP 2 Systems als ein neuer Tumorpromoter，der das Wachstum，die Gewebe-Invasivität und die Gefäßneubildung in Schilddrüsentumoren fördert. Hierzu verwenden wir neue Schilddrüsenkarzinom-speciziabe he Zellmodelle und ein transgenes Mausmodell für die Schilddrüsen-speciziabe Expression von constitutiv aktivem RXFP 2. Dies adressiert Mechanismen der RXFP 2-induzierten und RhoA GTP酶-vermittelten erhöhten Motilität und Migration von Schilddrüsenkarzinomzellen. RXFP 2作为一种肿瘤启动子和非肿瘤基因，可以通过与原癌基因的相互作用或相互转化，使肿瘤韦尔登。

Das Relaxin-artige Peptidhormon INSL3 bindet an den Relaxin Family Peptide Rezeptor RXFP2, der nach alter Nomenklatur auch als Leucin-reicher G-Protein vermittelter Rezeptor LGR8 oder GREAT (G-protein coupled receptor affecting testis descent) bekannt ist. Die Funktion des INSL3 oder des RXFP2 in Tumoren ist jedoch immer noch weitestgehend unbekannt. Wir haben INSL3 in humanen Mamma-, Schilddrüsen- und Prostatakarzinomen detektiert, in denen INSL3 differentiell hochreguliert wird. In der Schilddrüse konnten wir in follikulären Epithelzellen RXFP2 nachweisen. Die hyperaktiven Schilddrüsenzellen von Adenomen und humane Schilddrüsenkarzinomzellen produzieren INSL3, was auf einen autokrinen/parakrinen Wirkmechanismus in der adenomatösen humanen Schilddrüse und in Schilddrüsentumoren hindeutet. In dem vorherigen Förderungszeitraum haben wir sowohl für INSL3/ RXFP2 als auch für das strukturell eng verwandte Relaxin und seinen Rezeptor RXFP1 die Verteilung in humanen Schilddrüsengeweben analysiert. Wir haben neue Zellmodelle stabiler Transfektanten für INSL3 und H2-Relaxin in der humanen follikulären Schilddrüsenkarzinomzelllinie FTC-133 (INSL3, H2) und FTC-238 (H2) hergestellt. Die bisherigen Ergebnisse dieser Untersuchungen erlauben wichtige Schlussfolgerungen: (a) Relaxin und INSL3 zeigen überlappende Wirkspektra und haben gemeinsame Zielgene; (b) die INSL3- und Relaxin-induzierte erhöhte Zellmotilität der Schilddrüsenkarzinomzellen wird durch RXFP1 und RXFP2 vermittelt; (c) beide Relaxin/RXFP1 und INSL3/RXFP2 Systeme induzieren ein verstärktes Tumorwachstum; (d) Tumore der FTC-133-INSL3 Klone zeigen eine verstärkte Vaskularisation von Xenografts. Der vorliegende Verlängerungsantrag untersucht die Bedeutung des INSL3-RXFP2 Systems als ein neuer Tumorpromoter, der das Wachstum, die Gewebe-Invasivität und die Gefäßneubildung in Schilddrüsentumoren fördert. Hierzu verwenden wir neue Schilddrüsenkarzinom-spezifische Zellmodelle und ein transgenes Mausmodell für die Schilddrüsen-spezifische Expression von konstitutiv aktivem RXFP2. Dies adressiert Mechanismen der RXFP2-induzierten und RhoA GTPase-vermittelten erhöhten Motilität und Migration von Schilddrüsenkarzinomzellen. Des Weiteren soll die Frage beantworten werden, ob RXFP2 als ein Tumorpromoter wirken kann und nicht-tumorgene Schilddrüsenzellen, entweder alleine oder im Zusammenspiel mit Proto-Onkogenen, transformieren kann.