Rolle des INSL3 in der humanen Schilddrüse

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Das Relaxin-artige Peptidhormon INSL3 bindet an den Relaxin Family Peptide Rezeptor RXFP2, der nach alter Nomenklatur auch als Leucin-reicher G-Protein vermittelter Rezeptor LGR8 oder GREAT (G-protein coupled receptor affecting testis descent) bekannt ist. Die Funktion des INSL3 oder des RXFP2 in Tumoren ist jedoch immer noch weitestgehend unbekannt. Wir haben INSL3 in humanen Mamma-, Schilddrüsen- und Prostatakarzinomen detektiert, in denen INSL3 differentiell hochreguliert wird. In der Schilddrüse konnten wir in follikulären Epithelzellen RXFP2 nachweisen. Die hyperaktiven Schilddrüsenzellen von Adenomen und humane Schilddrüsenkarzinomzellen produzieren INSL3, was auf einen autokrinen/parakrinen Wirkmechanismus in der adenomatösen humanen Schilddrüse und in Schilddrüsentumoren hindeutet. In dem vorherigen Förderungszeitraum haben wir sowohl für INSL3/ RXFP2 als auch für das strukturell eng verwandte Relaxin und seinen Rezeptor RXFP1 die Verteilung in humanen Schilddrüsengeweben analysiert. Wir haben neue Zellmodelle stabiler Transfektanten für INSL3 und H2-Relaxin in der humanen follikulären Schilddrüsenkarzinomzelllinie FTC-133 (INSL3, H2) und FTC-238 (H2) hergestellt. Die bisherigen Ergebnisse dieser Untersuchungen erlauben wichtige Schlussfolgerungen: (a) Relaxin und INSL3 zeigen überlappende Wirkspektra und haben gemeinsame Zielgene; (b) die INSL3- und Relaxin-induzierte erhöhte Zellmotilität der Schilddrüsenkarzinomzellen wird durch RXFP1 und RXFP2 vermittelt; (c) beide Relaxin/RXFP1 und INSL3/RXFP2 Systeme induzieren ein verstärktes Tumorwachstum; (d) Tumore der FTC-133-INSL3 Klone zeigen eine verstärkte Vaskularisation von Xenografts. Der vorliegende Verlängerungsantrag untersucht die Bedeutung des INSL3-RXFP2 Systems als ein neuer Tumorpromoter, der das Wachstum, die Gewebe-Invasivität und die Gefäßneubildung in Schilddrüsentumoren fördert. Hierzu verwenden wir neue Schilddrüsenkarzinom-spezifische Zellmodelle und ein transgenes Mausmodell für die Schilddrüsen-spezifische Expression von konstitutiv aktivem RXFP2. Dies adressiert Mechanismen der RXFP2-induzierten und RhoA GTPase-vermittelten erhöhten Motilität und Migration von Schilddrüsenkarzinomzellen. Des Weiteren soll die Frage beantworten werden, ob RXFP2 als ein Tumorpromoter wirken kann und nicht-tumorgene Schilddrüsenzellen, entweder alleine oder im Zusammenspiel mit Proto-Onkogenen, transformieren kann.