Methods and algorithms for haplotype-based linkage and association analysis of rare genetic variants

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Ziel dieses Projektes ist die Weiterentwicklung und Implementation von Methoden derhaplotypbasierten Kopplungs- und Assoziationsanalyse für die genetische Kartierungkomplexer Krankheiten. Der erste Projektteil befasst sich mit der Entwicklung eineslikelihoodbasierten, MOD-Score-ähnlichen Ansatzes, welcher Haplotypinformationenverwendet, um eine gemeinsame Kopplungs- und Assoziationsanalyse durchzuführen. UnsereGruppe hat die MOD-Score-Analyse bei dichotomen und quantitativen Phänotypenimplementiert. Im Rahmen dieses neuen Projektantrags ist geplant, die MOD-Score- Methodeso zu erweitern, dass der parametrische Likelihoodquotient nicht nur eine Funktion derKrankheitsmodellparameter (Penetranzen und Krankheitsallelfrequenz) ist, sondern zusätzlichin Abhängigkeit der Multilocus-Haplotypfrequenzen für die beobachteten Marker und denunbekannten Krankheitsgenort modelliert wird. Auf diese Weise können Kopplungs- undAssoziationsinformationen einer Stichprobe in einem gemeinsamen Test genutzt werden,wodurch sich die Power erhöht, ein krankheitsverursachendes Gen zu finden. Mitzunehmender Verfügbarkeit von Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien wird dies vorallem bei der genetischen Kartierung seltener Varianten mit mittelgroßem Effekt von Vorteilsein. Der zweite Projektteil hat die Entwicklung von Modellen zum Gegenstand, mit derenHilfe das Risiko für eine bestimmte Krankheit unter Berücksichtigung von Multi-Marker-Haplotypen in mehreren genetischen Regionen ermittelt werden kann. Diese Modelle werdenHaupteffekte und Wechselwirkungen von Haplotypen in verschiedenen Regionen sowieInteraktionen zwischen Haplotypen und Umweltfaktoren beinhalten. Sie erlauben nicht nurdas Testen auf Signifikanz, sondern auch eine Schätzung sowie Prädiktion desKrankheitsrisikos für Träger einer bestimmten Mehr-Region-Haplotypkombination.