Linkage analysis of genetically complex diseases with genomic imprinting and two-locus trait models

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Der erste Schritt auf dem Weg zur Identifizierung von Genen, die ursächlich an der Entstehung einer Krankheit beteiligt sind, ist in vielen Fällen ein Genom-Scan. Ziel dieses Verfahrens ist die genetische Kartierung, d.h. die Identifizierung chromosomaler Regionen, in denen sich krankheitsverursachende Gene befinden. Mittels Kopplungsanalyse wird untersucht, ob bestimmte Markerausprägungen und Krankheitsphänotypen innerhalb einer Familie überproportional häufig gemeinsam vererbt werden. Ist dies der Fall, schließt man auf die Existenz eines krankheitsmitverursachenden Gens in der betrteffenden genetischen Region. Diese Arbeit führt in die Grundlagen der parametrischen und nichtparametrischen Kopplungsanalyse für dichotome Merkmale ein. Sie gibt einen Überblick über die verschiedenen Verfahren und beschreibt die beiden gängigen Algorithmen zur Likelihoodberechnung. Anschließend werden Erweiterungen für die realistische Modellierung des genomischen Imprintings sowie zweier Krankheitsgenorte vorgestellt. Beide methodischen Entwicklungen, welche in frei verfügbare Computerprogramme implementiert wurden, kamen bei einer genetischen Studie über Hausstaubmilbenallergie beim Menschen zur Anwendung. Die Ergebnisse legen nahe, daß eine adäquate Modellierung der biologischen Prozesse für die erfolgreiche Kartierung einer genetisch komplexen Krankheit von herausragender Bedeutung ist.