Mechanismen der Zellteilungsstörung der akuten lymphatischen Leukämie im Kindesalter

儿童急性淋巴细胞白血病细胞分裂障碍的机制

• 批准号: 180421258
• 负责人: Dr. Annika Bronsema
• 金额: --
• 依托单位: Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/180421258?language=en
• 关键词: Mechanismen; der; Zellteilungsst; rung; akuten

Trotz großer Behandlungserfolge ist die akute lymphatische Leukämie die häufigste krebsbedingte Todesursache im Kindesalter. Eine Verbesserung der Lebenssituation setzt die Kenntnis molekularer Schlüsselereignisse in der Transformation lymphopoetischer Zellen voraus. Therapiestrategien, die die komplexe molekulare Evolution des malignen Lymphoblasten adressieren, können Resistenzentwicklungen vorbeugen und die Therapieeffektivität steigern. Ein auffälliges Phänomen der ALL ist ihre chromosomale Instabilität, die sich in vielfältigen numerischen und strukturellen Chromosomenveränderungen niederschlägt. Numerische Chromosomen- Veränderungen finden sich in etwa der Hälfte der ALL und müssen durch grundlegende Störungen in der Zellteilung bzw. durch Endoreduplikation von Chromosomen hervorgerufen worden sein. Die funktionelle Konsequenz sind unüberschaubare Gendosis- Verschiebungen und empfindliche Störungen der zellulären Homöostase. Das vorliegende Forschungsprojekt bearbeitet die Frage, ob und - wenn ja - welche Defekte im Mitose - Apparat oder übergeordneten Kontrollinstanzen der Mitose in hämatopoetischen Stammzellen bzw. lymphopoetischen Vorläuferzellen vorliegen, die in der Pathogenese der Leukämie eine Rolle spielen. In Voruntersuchungen konnten wir einen Garanten einer reibungslosen und fehlerfreien Zellteilung aus der Forkhead Familie identifizieren, dessen Aktivität infolge eines Allel-Verlustes in unterschiedlichen Subtypen der ALL verringert oder gänzlich erloschen war. Der Aktivitätsverlust dieses übergeordneten Regulationsfaktors könnte zudem die DNA-Schadensantwort in hämatopoetischen Stammzellen beeinträchtigen, da Schlüsselproteine des homologen Rekombinationssystems unter seiner transkriptionellen Kontrolle stehen. In dem hier skizzierten Projekt sollen die molekularen Mechanismen identifiziert werden, die zur Störung der Mitose oder ihrer Kontrolle in Lymphoblasten führen können. Darüber hinaus soll der Stellenwert von Mitosestörungen in der Leukämogenese durch gezielte molekulare Modulation des übergeordneter Kontrollproteins FoxM1 in hämatopoetischen Vorläufer- bzw. Stammzellen im Kontext bekannter ‚driver’ Mutationen wie der ETV6/RUNX1 Fusion studiert werden.

Trotz großer Behandlungserfolge ist die akute lymphoatische Leukämie die häufigste krebsbedingte Todesursache im Kindesalter。转化淋巴细胞病的分子生物学研究。治疗策略，die die complex molecular Evolution des malignant Lymphoblasten adressieren, können Resistenzentwicklungen vorbeugen and die Therapieeffektivität steigern。在auffälliges Phänomen der ALL中列出了三条染色体Instabilität，在vielfältigen中列出了数字染色体和结构染色体Chromosomenveränderungen niederschlägt。数字染色体- Veränderungen finden sich in etwa der Hälfte der ALL and msssen durch grundlegende Störungen in der Zellteilung bzw。染色体内再复制（endoreduplication）[1] [endfunktionelle Konsequenz & unberschaubare Gendosis- Verschiebungen and empfindliche Störungen der zellulären Homöostase]。研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：研究进展：淋巴细胞病Vorläuferzellen vorliegen，死于der pathoese der Leukämie eine Rolle spielen。在Voruntersuchungen konnten wir einen garante einer reibungslosen和thehlerfreien Zellteilung aus der Forkhead family identifizien中，desen Aktivität涉及ALL verringert oder gänzlich erloschen war中非schidlichen Subtypen的等位基因- verlustes。Der Aktivitätsverlust dieses <e:1> bergeordneten regulationsaktors könnte zudem die DNA-Schadensantwort in hämatopoetischen Stammzellen beeinträchtigen, da schl<e:1> sselproteine des homologous recombationssystems under seiner transcriptionellen Kontrolle steen。在dem中，heier skizzierten Projekt sollen die molecular mechanmen identifiziert werden, die zur Störung der Mitose oder irer control In Lymphoblasten <s:1> hren können。链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：链接本文：Stammzellen im Kontext bekanter，驾驶员Mutationen在ETV6/RUNX1融合研究中。