TBC1D1: A novel target in skeletal muscle for suppressing obesity and diabetes.

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In Kreuzungsexperimenten konnte Nob1 als QTL für Hochfettdiät-induzierte Adipositas identifiziert werden. Weitere Untersuchungen ergaben, dass es sich bei Nob1 um einen Adipositas-Suppressor vom schlanken Swiss Jim Lambert (SJL) Mausstamm handelt. In der kritischen Region des QTL konnten wir eine SJL-spezifische Mutation im Tbc1d1-Gen identifizieren, die zum vorzeitigen Abbruch und zur Inaktivierung des Proteins führt. TBC1D1 enthält eine Rab-GTPase activating protein (GAP)-Domäne, ist homolog zum Insulinsignalprotein AS160 und wird hauptsächlich im Skelettmuskel exprimiert. Neuere Kopplungsanalysen belegen, dass eine seltene Variante im TBC1D1-Gen auch für bestimmte Formen familiärer Adipositas beim Menschen verantwortlich ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die GAP-Aktivität von TBC1D1 die Gewichtszunahme bei einer fettreichen Ernährung bestimmt und dadurch das Körpergewicht und den Blutzucker reguliert. Der knockdown von Tbc1d1 in Muskelzellen durch siRNA bewirkt eine Erhöhung der Fettsäureaufnahme und –oxidation, während die Überexpression von Tbc1d1 den gegenteiligen Effekt zeigt. Rekombinant-kongene Tbc1d1-defiziente Mäuse zeigen ein reduziertes Körpergewicht, einen erniedrigten respiratorischen Quotienten (RQ), und im Skelettmuskel eine erhöhte Fettoxidation und verminderte Glucoseaufnahme gegenüber den Kontrollen. Das Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung der biologischen Funktion von TBC1D1, der Rolle des Proteins bei der Entstehung von Adipositas und Diabetes, und die Identifizierung der Regelkreise für die TBC1D1-abhängige Kontrolle des Körpergewichts und der Glykämie.