Simultane Inhibition von katalytischen Domänen und Protein-Protein-Wechselwirkungsdomänen als Ansatz zur Generierung monospezifischer Kinaseinhibitoren am Beispiel von Plk1

以 Plk1 为例，同时抑制催化结构域和蛋白质-蛋白质相互作用结构域作为生成单特异性激酶抑制剂的方法

• 批准号: 184571986
• 负责人: Professor Dr. Thorsten Berg
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Organische Chemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/184571986?language=en
• 关键词: Simultane; Inhibition; von; katalytischen; Dom

Die 518 menschlichen Proteinkinasen sind wesentliche Übermittler der Signaltransduktion von der Zelloberfläche in den Zellkern. Liganden ihrer ATP-Bindungstaschen haben sich sowohl in der Klinik aus auch in der Grundlagenforschung als Hemmstoffe bewährt. Leider sind diese Substanzen aufgrund der konservierten Struktur der ATP-Bindungstaschen in aller Regel nicht monospezifisch für eine bestimmte Kinase. Die Untergruppe der Polo-artigen Kinasen [engl.: polo-like kinases, Plks] sind Serin/Threoninkinasen, die neben der Kinasedomäne eine als Polo-Box-Domäne (PBD) bezeichnete Protein-Protein-Interaktionsdomäne enthalten. Mit Hilfe der PBDs können die Plks an Substrate und ihre intrazellulären Verankerungsmotive andocken. Wir haben in der Vergangenheit gezeigt, dass niedermolekulare Inhibitoren der PBD von Plk1 die Funktion des Enzyms hemmen, und dadurch Tumorzellen in der Mitose arretieren. Im hier dargestellten Projekt soll am Beispiel von Plk1 gezeigt werden, dass durch die chemische Verknüpfung eines Liganden der ATP-Bindungstasche und einer Protein-Protein-Interaktionsdomäne bivalente Substanzen hergestellt werden können, die höchst selektiv nur eine einzige Kinase inhibieren. Da die meisten Proteinkinasen zusätzlich zu ihrer Kinasedomäne mindestens eine weitere funktionelle Domäne aufweisen, könnte der hier vorgestellte Ansatz weitreichende Bedeutung besitzen.

这518名男性蛋白激酶被认为是Zellkern中Zelloberfläche信号转导的主要障碍。ATP-结合剂在临床上也同样存在于基础研究中。在调节剂对一种最好的激酶没有单特异性的情况下，ATP-结合的控制结构是一个实质性的增强。Die Untergruppe der Polo-artigen Kinasen [engl.：Polo-like kinases，Plks]是Serin/Threoninkinasen，Polo-Box-Domäne（PBD）是一种蛋白质-蛋白质-结构域间相互作用的激酶。Mit Hilfe der PBDs können die Plks an Substrate und ihre intrazellulären Verankerungmotive and docken.我们在实验室研究中发现，PBD对Plk 1的酶功能和有丝分裂细胞的凋亡有抑制作用。在一个由韦尔登组成的实验项目中，通过化学方法连接一个ATP结合的配体和一个蛋白质-蛋白质-间质结构域的二价物质，可以得到韦尔登，但最重要的选择是抑制一个激酶。Da die meisten Proteinkinasen zusätzlich zu ihrer Kinasedomäne mindestens eine weitere funktionelle Domäne aufweisen，könte der housevorgestellte Anglomaweitreichende Bedeutung besitzen.