Simultane Inhibition von katalytischen Domänen und Protein-Protein-Wechselwirkungsdomänen als Ansatz zur Generierung monospezifischer Kinaseinhibitoren am Beispiel von Plk1

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Die 518 menschlichen Proteinkinasen sind wesentliche Übermittler der Signaltransduktion von der Zelloberfläche in den Zellkern. Liganden ihrer ATP-Bindungstaschen haben sich sowohl in der Klinik aus auch in der Grundlagenforschung als Hemmstoffe bewährt. Leider sind diese Substanzen aufgrund der konservierten Struktur der ATP-Bindungstaschen in aller Regel nicht monospezifisch für eine bestimmte Kinase. Die Untergruppe der Polo-artigen Kinasen [engl.: polo-like kinases, Plks] sind Serin/Threoninkinasen, die neben der Kinasedomäne eine als Polo-Box-Domäne (PBD) bezeichnete Protein-Protein-Interaktionsdomäne enthalten. Mit Hilfe der PBDs können die Plks an Substrate und ihre intrazellulären Verankerungsmotive andocken. Wir haben in der Vergangenheit gezeigt, dass niedermolekulare Inhibitoren der PBD von Plk1 die Funktion des Enzyms hemmen, und dadurch Tumorzellen in der Mitose arretieren. Im hier dargestellten Projekt soll am Beispiel von Plk1 gezeigt werden, dass durch die chemische Verknüpfung eines Liganden der ATP-Bindungstasche und einer Protein-Protein-Interaktionsdomäne bivalente Substanzen hergestellt werden können, die höchst selektiv nur eine einzige Kinase inhibieren. Da die meisten Proteinkinasen zusätzlich zu ihrer Kinasedomäne mindestens eine weitere funktionelle Domäne aufweisen, könnte der hier vorgestellte Ansatz weitreichende Bedeutung besitzen.