Inhibition des nukleären Imports von Transkriptionsfaktoren als therapeutisches Prinzip

在Zellkern Transloziert Wen den Könnnen，Benötigen sie Carrier-Proteine(Sgenannte Importine Oder Karyopherine)中，有一种新的蛋白质。在Zellkern的运输过程中，我们发现了NLS(NLS)的数据。当相互作用蛋白/进口蛋白在肽类化合物中出现时，可将其连接到序列中，并在Zellkern转运蛋白(Importin)中结合。So können Signalwege unterdrückt weden，Wie wir in Voruntersusuhungen für den Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konnten；das Prince ist für die Arbeitsgruppe Patentiert.我是Antrag Sollen jetzt zwei Frasterellungen Bear beitet den。I)Zytosolisch volliegendes Calcineurin适量ALS磷酸酶für den Transkrigtions sfaktor NFAT；在Vorarbeiten konnten Wir aber zeigen，dass vor allem die nukleäre Lokalization von Calcineurin wichtig ist für die Volle Transkrigtionelle Aktiität von NFAT。他说：“我不知道该怎么做，但我不知道该怎么做。”钙调神经磷酸酶功能和钙调神经磷酸酶的功能。钙调神经磷酸酶的帽子也不会变得很脏。我们将为您提供更多的服务。在此，您可以找到一种新的钙质神经素/NFAT Signalwegs ergeben，以及更多的治疗方法。二)Durch Die Inhibition des KernImports von Calcineurin Kann Dieser Signalweg gehemmt den.这是一种潜在的治疗方法。大足唯一的钙调神经磷酸酶BZW。NFAT MIT IHREN JEWEILLIGEN IMPORTINEN DECHCH合成肽GEHMENT。De Sequenz der多肽Entricht der Jeweiligen NLS(von Calcineurin BZW.NFAT)。因此，我们决定不再使用钙调神经磷酸酶和非钙神经磷酸酶。Zunächst Wirksamsten Sequenz von kompostiven Peptiden Gesucht的体外培养。在体内建立心肌肥大模型，观察其抗心肌肥大作用。钙调神经磷酸酶/非钙调神经磷酸酶在T-Zellen eine Rolle Spelt中的信号转导和非钙调神经磷酸酶(NFAT)的免疫抑制有效地解决了这一问题。

Damit Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren, in den Zellkern transloziert werden können, benötigen sie Carrier-Proteine (sogenannte Importine oder Karyopherine). Die Interaktion zwischen Proteinen, die in den Zellkern transportiert werden und den entsprechenden Importinen findet über nukleäre Lokalisationssequenzen (NLS) statt. Wenn die Interaktion Protein/Importin z.B. durch ein Peptid kompetitiv gehemmt wird, welches der NLS Sequenz entspricht, kann das Protein nicht mehr an sein Trägerprotein (Importin) binden und in den Zellkern transportiert werden. So können Signalwege unterdrückt werden, wie wir in Voruntersuchungen für den Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konnten; das Prinzip ist für die Arbeitsgruppe patentiert. Im vorliegenden Antrag sollen jetzt zwei Fragestellungen bearbeitet werden. I) Zytosolisch vorliegendes Calcineurin dient als Phosphatase für den Transkriptionsfaktor NFAT. In Vorarbeiten konnten wir aber zeigen, dass vor allem die nukleäre Lokalisation von Calcineurin wichtig ist für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT. Die Funktion, die Calcineurin dabei im Zellkern spielt, ist aber bisher noch nicht geklärt. Nach unseren Voruntersuchungen ist die Phosphatasefunktion von Calcineurin im Zellkern nicht von Relevanz. Calcineurin hat dort also vermutlich andere Funktionen. Wir möchten die Funktion von nukleär vorliegendem Calcineurin weiter untersuchen. Hier könnten sich neue Ansatzpunkte zum Verständnis des Calcineurin/NFAT Signalwegs ergeben, die später therapeutisch genutzt werden könnten. II) Durch die Inhibition des Kernimports von Calcineurin kann dieser Signalweg gehemmt werden. Es soll das therapeutische Potential dieses Ansatzes (Inhibition des Kernimports) untersucht werden. Dazu soll die Interaktion von Calcineurin bzw. NFAT mit ihren jeweiligen Importinen durch synthetische Peptide gehemmt werden. Die Sequenz der Peptide entspricht der jeweiligen NLS (von Calcineurin bzw. NFAT). So kann der Kernimport von Calcineurin und NFAT unterdrückt werden. Zunächst wird in vitro nach der wirksamsten Sequenz von kompetitiven Peptiden gesucht. Dann soll an in vivo Modellen für Myokardhypertrophie die antihypertrophe Wirkung dieser Peptide getestet werden. Da der Calcineurin/NFAT Signalweg vor allem auch in T-Zellen eine Rolle spielt, soll auch der immunsuppressive Effekt von Calcineurin und NFAT an einem Tiermodell für Herztransplantation untersucht werden.