Inhibition des nukleären Imports von Transkriptionsfaktoren als therapeutisches Prinzip

Damit蛋白，译自转录，在den Zellkern transloziert werden können， benötigen载体蛋白（sogenannte Importine oder karyphine）。Die Interaktion zwischen Proteinen, Die in den Zellkern transportit werden and den entsprechenden Importinen findet <s:1> ber nukleäre Lokalisationssequenzen (NLS) stat。Wenn die interinterprotein /Importin z.B. durch in Peptid competitive gehemmt, welches der NLS Sequenz entspright, kann das Protein nicht mehr and sein Trägerprotein (Importin) binding and inden Zellkern transportit werden。所以können Signalwege unterdr<e:1> ckt werden, wir in Voruntersuchungen f<e:1> rden Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konten；专利技术集团原则研究。我是vorliegenden Antrag sollen jetzt zwei Fragestellungen bearitet werden。1) Zytosolisch vorliegendes calcalineurin dient als Phosphatase fgr转录因子NFAT。在vorarbeten kontenwir er zeigen中，dass vor allem die nukleäre Calcineurin与ichtiist <e:1>的定位r die volle transcriptionelle Aktivität von NFAT。死亡功能，死亡钙调磷酸酶dabei在Zellkern spielt， 1月1日晚上比谢尔geklärt。钙调磷酸酶与钙调磷酸酶的关系[j]。钙调磷酸酶，也称为vermutlich和ere functionen。Wir möchten die function von nukleär vorliegendem Calcineurin wetersuchen。参见könnten sich neue Ansatzpunkte zum Verständnis des Calcineurin/NFAT Signalwegs ergeben， die später therapeutisch genutzt werden könnten。二、荷兰细胞抑制法研究钙调磷酸酶的进口与传导信号的关系。在此基础上，研究人员提出了一种治疗潜在疾病的方法（抑制基因进口）。钙调磷酸酶的相互作用[j]。NFAT是一种合成多肽的合成酶。Calcineurin的翻译结果：NFAT)。因此，钙调磷酸酶和NFAT在<s:1> ckt细胞工程中的应用。Zunächst体外nach der werksamsten Sequenz von competitive peptide gesucht。心肌肥厚性和抗肥厚性Wirkung - deer肽的体内模型研究。钙调磷酸酶/NFAT信号在t - zelline Rolle患者中的表达，钙调磷酸酶和NFAT的免疫抑制作用和einem模型的研究[j]。

Damit Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren, in den Zellkern transloziert werden können, benötigen sie Carrier-Proteine (sogenannte Importine oder Karyopherine). Die Interaktion zwischen Proteinen, die in den Zellkern transportiert werden und den entsprechenden Importinen findet über nukleäre Lokalisationssequenzen (NLS) statt. Wenn die Interaktion Protein/Importin z.B. durch ein Peptid kompetitiv gehemmt wird, welches der NLS Sequenz entspricht, kann das Protein nicht mehr an sein Trägerprotein (Importin) binden und in den Zellkern transportiert werden. So können Signalwege unterdrückt werden, wie wir in Voruntersuchungen für den Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konnten; das Prinzip ist für die Arbeitsgruppe patentiert. Im vorliegenden Antrag sollen jetzt zwei Fragestellungen bearbeitet werden. I) Zytosolisch vorliegendes Calcineurin dient als Phosphatase für den Transkriptionsfaktor NFAT. In Vorarbeiten konnten wir aber zeigen, dass vor allem die nukleäre Lokalisation von Calcineurin wichtig ist für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT. Die Funktion, die Calcineurin dabei im Zellkern spielt, ist aber bisher noch nicht geklärt. Nach unseren Voruntersuchungen ist die Phosphatasefunktion von Calcineurin im Zellkern nicht von Relevanz. Calcineurin hat dort also vermutlich andere Funktionen. Wir möchten die Funktion von nukleär vorliegendem Calcineurin weiter untersuchen. Hier könnten sich neue Ansatzpunkte zum Verständnis des Calcineurin/NFAT Signalwegs ergeben, die später therapeutisch genutzt werden könnten. II) Durch die Inhibition des Kernimports von Calcineurin kann dieser Signalweg gehemmt werden. Es soll das therapeutische Potential dieses Ansatzes (Inhibition des Kernimports) untersucht werden. Dazu soll die Interaktion von Calcineurin bzw. NFAT mit ihren jeweiligen Importinen durch synthetische Peptide gehemmt werden. Die Sequenz der Peptide entspricht der jeweiligen NLS (von Calcineurin bzw. NFAT). So kann der Kernimport von Calcineurin und NFAT unterdrückt werden. Zunächst wird in vitro nach der wirksamsten Sequenz von kompetitiven Peptiden gesucht. Dann soll an in vivo Modellen für Myokardhypertrophie die antihypertrophe Wirkung dieser Peptide getestet werden. Da der Calcineurin/NFAT Signalweg vor allem auch in T-Zellen eine Rolle spielt, soll auch der immunsuppressive Effekt von Calcineurin und NFAT an einem Tiermodell für Herztransplantation untersucht werden.