Inhibition des nukleären Imports von Transkriptionsfaktoren als therapeutisches Prinzip

Damit Proteine，insbesondere transskriptionsfaktoren，in den Zellkern transloziert韦尔登knen，benötigen sie Carrier-Proteine（sogenannte Importine oder Karyopherine）. Die Interaktion zwischen Proteinen，die in den Zellkern transportiert韦尔登und den entsprechenden Importinen findet über nukleäre Lokalisationssequenzen（NLS）statt. Wenn die Interaktion Protein/Importin z.B.通过一种竞争性肽的产生，NLS测序的结果表明，蛋白质不能梅尔地结合到转移蛋白（输入蛋白）中，并在Zellkern转运韦尔登中转运。So könen Signalwege unterdrückt韦尔登韦尔登，wie wir in Voruntersuchungen für den Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konnten; das Prinzip ist für die Arbeitsgruppe patentiert.我想把这两个碎片放在韦尔登里。I）Zytosolisch vorliegendes Calcineurin dient als Phosphatase für den Transkriptionsfaktor NFAT.在Vorarbeiten konnten we ir aber zeigen，dass vor allem die nukleäre Lokalisation von Calcineurin wichtig ist für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT.钙调神经磷酸酶在Zellkern spielt中的作用还不够明显。因此，钙调神经磷酸酶在Zellkern中的磷酸化功能与相关性无关。钙调神经磷酸酶也不起作用。我们需要进一步研究钙调神经磷酸酶的核功能。Hier könnten sich neue Ansatzpunkte zum Verständnis des Calcineurin/NFAT Signalwegeben，die später therapeutisch genutzt韦尔登könnten. II）钙调神经磷酸酶对细胞核输入的抑制作用可以通过信号通路来韦尔登。Es soll das therapeutische Potential dieses Ansatzes（Inhibition des Kernimports）untersucht韦尔登.大足县钙调神经磷酸酶相互作用研究。NFAT通过合成肽获得其珠宝进口。NLS（vonCalcineurin bzw. NFAT）。因此，可以将钙调神经磷酸酶和NFAT导入韦尔登。将在体外对竞争性肽进行测序。通过建立抗心肌肥厚肽韦尔登的体内模型，在T-Zellen中也存在Calcineurin/NFAT信号通路，这也是由于Calcineurin和NFAT的免疫抑制作用导致移植韦尔登的原因。

Damit Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren, in den Zellkern transloziert werden können, benötigen sie Carrier-Proteine (sogenannte Importine oder Karyopherine). Die Interaktion zwischen Proteinen, die in den Zellkern transportiert werden und den entsprechenden Importinen findet über nukleäre Lokalisationssequenzen (NLS) statt. Wenn die Interaktion Protein/Importin z.B. durch ein Peptid kompetitiv gehemmt wird, welches der NLS Sequenz entspricht, kann das Protein nicht mehr an sein Trägerprotein (Importin) binden und in den Zellkern transportiert werden. So können Signalwege unterdrückt werden, wie wir in Voruntersuchungen für den Calcineurin/NFAT Signalweg nachweisen konnten; das Prinzip ist für die Arbeitsgruppe patentiert. Im vorliegenden Antrag sollen jetzt zwei Fragestellungen bearbeitet werden. I) Zytosolisch vorliegendes Calcineurin dient als Phosphatase für den Transkriptionsfaktor NFAT. In Vorarbeiten konnten wir aber zeigen, dass vor allem die nukleäre Lokalisation von Calcineurin wichtig ist für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT. Die Funktion, die Calcineurin dabei im Zellkern spielt, ist aber bisher noch nicht geklärt. Nach unseren Voruntersuchungen ist die Phosphatasefunktion von Calcineurin im Zellkern nicht von Relevanz. Calcineurin hat dort also vermutlich andere Funktionen. Wir möchten die Funktion von nukleär vorliegendem Calcineurin weiter untersuchen. Hier könnten sich neue Ansatzpunkte zum Verständnis des Calcineurin/NFAT Signalwegs ergeben, die später therapeutisch genutzt werden könnten. II) Durch die Inhibition des Kernimports von Calcineurin kann dieser Signalweg gehemmt werden. Es soll das therapeutische Potential dieses Ansatzes (Inhibition des Kernimports) untersucht werden. Dazu soll die Interaktion von Calcineurin bzw. NFAT mit ihren jeweiligen Importinen durch synthetische Peptide gehemmt werden. Die Sequenz der Peptide entspricht der jeweiligen NLS (von Calcineurin bzw. NFAT). So kann der Kernimport von Calcineurin und NFAT unterdrückt werden. Zunächst wird in vitro nach der wirksamsten Sequenz von kompetitiven Peptiden gesucht. Dann soll an in vivo Modellen für Myokardhypertrophie die antihypertrophe Wirkung dieser Peptide getestet werden. Da der Calcineurin/NFAT Signalweg vor allem auch in T-Zellen eine Rolle spielt, soll auch der immunsuppressive Effekt von Calcineurin und NFAT an einem Tiermodell für Herztransplantation untersucht werden.