Bedeutung Osteopontin-induzierter micro-RNAs auf die Progression der kardialen Fibrose

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Osteopontin, ein pleiotropes Zytokin mit chemotaktischen Eigenschaften und ausgeprägter Expression in Entzündungs- sowie proliferativen onkologischen Zuständen, ist signifikant assoziiert mit dem Vorhandensein und dem Ausmaß von kardiovaskulären Erkrankungen, unabhängig von traditionellen Risikofaktoren. Im Rahmen verschiedener kardialer Stresssituationen wie Myokardinfarkt, Myokarditis oder Herzinsuffizienz führt Osteopontin zu pathologischen kardialen Umbauprozessen („Remodelling“). Eine bedeutende Rolle von Osteopontin an der Entstehung der kardialen sowie extrakardialen Fibrose ist bereits beschrieben worden. Die molekularen Ursachen hierfür sind bislang jedoch nicht ausreichend geklärt. Voruntersuchungen zeigen, dass micro-RNAs bei bestimmten kardiovaskulären Erkrankungen involviert sind. Bei micro-RNAs handelt es sich um kleine nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche post-transkriptionell die Genexpression regulieren können. Im vorliegenden Antrag soll untersucht werden, in wie weit die Osteopontinvermittelten Effekte auf die Entwicklung der kardialen Fibrose durch micro-RNAs vermittelt sind. Hierzu sollen zunächst Osteopontin-induzierte micro-RNAs in Fibroblasten in vitro identifiziert werden und deren Effekte auf die Fibroblasten-Biologie untersucht werden. In einem nächsten Schritt sollen die Resultate in aus menschlichem Myokard isolierten Fibroblasten verifiziert werden. Anschließend sollen im Mausmodell Osteopontin-bedingte Fibroseprozesse im Herzen durch systemisch applizierbare spezifische AntagomiRs (chemisch-modifizierte micro-RNA-Antagonisten) unterbunden werden. Osteopontin knockout Tiere dienen als Vergleichsmodell, da davon auszugehen ist, dass durch fehlende Induktion Osteopontin-induzierter micro-RNAs keine Fibrose entsteht.