Einfluss des Hedgehog Signalweges auf die Funktion hämatopoetischer Stammzellen

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Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) haben die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und zur Differenzierung in alle Blutzelllinien. Eine für die hämatopoetische Stammzellfunktion wahrscheinlich wichtige embryonale Signalkaskade ist der Hedgehog Signalweg: Hedgehog-Protein bindet an den Oberflächenrezeptor Patched (Ptch) und leitet das Signal durch das Smoothened (Smo)-Protein weiter. Bisher konnte lediglich in vitro gezeigt werden, dass eine Hedgehog Protein Exposition die Expansion von HSZ induzieren kann. Im vorliegenden Projekt sollen seit kurzem verfügbare Smo-Mäuse, die konditionelle Smo Verlust- und Verstärkungsstudien ermöglichen, mit den vom Antragssteller hergestellten HSC-SCL-Cre-ERT transgenen Mäusen verpaart werden; letztere Mäuse erlauben eine zeitlich kontrollierte genetische Manipulation von HSZ in vivo. Das aus der Verpaarung hervorgegangene konditionelle Smoothened/HSC-SCL-Cre-ERT-System ermöglicht es, durch genetischen Smo Verlust bzw. genetische Smo Aktivierung, die Rolle des Hedgehog Signalweges für die Funktion von HSZ zu ermitteln. Da Selbsterneuerungssignale entsprechend neueren Untersuchungen an der Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML) beteiligt sind, wollen wir in weiteren Verpaarungsexperimenten untersuchen, ob die Steigerung der Selbsterneuerungsfähigkeit durch Smo-Aktivierung eine beschleunigte Leukämieentstehung in einem AML-Mausmodell (MLL-AF9 Knock-in) bewirkt.