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Entwicklung eines 3-dimensionalen QSAR-Modells zum effektiven Design von hochaffinen und hochselektiven Liganden für den vesikulären Acetylcholintransporter im Gehirn

开发 3 维 QSAR 模型，用于有效设计大脑中囊泡乙酰胆碱转运蛋白的高亲和力和高选择性配体

基本信息

批准号：
189145416
负责人：
Professor Dr. Gerrit Schüürmann
金额：
--
依托单位：
Forschungsstelle Leipzig - Interdisziplinäre Isotopenforschung -
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/189145416?language=en
关键词：
Entwicklung eines dimensionalen QSAR Modells

项目摘要

Ziel des vorliegenden Antrages ist die Entwicklung eines 3D-QSAR-Modells für Liganden des vesikulären Acetylcholintransporters (VAChT), das erstmalig Affinität und Selektivität zum VAChT berücksichtigt. Da die einzig bekannte Leitstruktur Vesamicol neben dem VAChT auch eine hohe Affinität zu Sigma- Rezeptoren aufweist, wird diese als Kriterium für die Ligandenselektivität herangezogen. Das geplante Modell bildet eine fundamentale Grundlage für strukturelle Veränderungen am Vesamicolgrundgerüst, die notwendig für die Entwicklung von hochaffinen und zugleich hochselektiven sowie Lipophilie-optimierten Radioliganden für den VAChT sind. VAChT-Radioliganden sollen zur bildgebenden Darstellung von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Demenz eingesetzt werden und können somit einen wichtigen Beitrag zur Pathogenese dieser Erkrankung liefern. Voraussetzung für die Entwicklung eines zuverlässigen 3D-QSAR-Modells ist zunächst die Synthese eines Trainingssatzes systematisch strukturell variierter Liganden-Kandidaten. Erstmalig soll eine umfangreiche Datenbank für VAChT-Liganden erstellt werden, die sowohl die Strukturen als auch die Invitro- Bindungsdaten (Ki-Werte für den VAChT und Sigma-Rezeptoren) der neuen Derivate enthält. Die geplanten Substanzen beruhen auf der Leitstruktur Vesamicol und enthalten strukturelle Modifikationen in den drei Ringkomponenten A, B und C des Vesamicolgrundgerüstes. Die Auswahl der strukturellen Veränderungen erfolgt nach sterischen und elektronischen Aspekten sowie unter dem Gesichtspunkt einer ausgewogenen Lipophilie für zukünftige klinische Anwendungen.

本文建立了乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）配体的三维定量构效关系模型（3D-QSAR-Models），以研究VAChT的亲和性和选择性。当Vesamicol的Leitstruktur被VAChT吸收时，也会产生一种对Sigma- Rezeptoren的高亲和力，这将是Ligandenselektivität herangezogen的标准。Das geplante Modell bildet eine fundamentale Grundlage für strukturelle Veränderungen am Vesamicolgrundgerüst，die nottwendig für die Entwicklung von hochaffinen und zugleich hochselektiven sowie Lipophilie-optimierten Radioliganden für den VAChT sind. VAChT-放射配体解决了神经退行性Erkrankungen的生物学效应，就像阿尔茨海默病的韦尔登一样，并在一定程度上降低了Erkrankung liefern的致病性。Voraussetzung für die Entwicklung eines zuverlässigen 3D-QSAR-Models ist zunächst die Synthese eines Trainingssatzes systematisch strukturell variierter Liganden-Kandidaten.首先，建立一个用于VAChT-配体的通用数据库韦尔登，该结构也可以用于新衍生物的体外结合数据（Ki-Werte für den VAChT und Sigma-Rezeptoren）。该装置主要用于Vesamicol的Leitstruktur和Vesamicolgrundgerüstes的三个Ringkomponenten A、B和C中的可调结构。Die Auswahl der strukturellen Veränderungen erfolgt nach sterischen und elektronischen Aspekten sowie unter dem Gesichtspunkt einer ausgewogenen Lipophilie für zukünftige klinische Anwendungen.