Entwicklung eines 3-dimensionalen QSAR-Modells zum effektiven Design von hochaffinen und hochselektiven Liganden für den vesikulären Acetylcholintransporter im Gehirn

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Ziel des vorliegenden Antrages ist die Entwicklung eines 3D-QSAR-Modells für Liganden des vesikulären Acetylcholintransporters (VAChT), das erstmalig Affinität und Selektivität zum VAChT berücksichtigt. Da die einzig bekannte Leitstruktur Vesamicol neben dem VAChT auch eine hohe Affinität zu Sigma- Rezeptoren aufweist, wird diese als Kriterium für die Ligandenselektivität herangezogen. Das geplante Modell bildet eine fundamentale Grundlage für strukturelle Veränderungen am Vesamicolgrundgerüst, die notwendig für die Entwicklung von hochaffinen und zugleich hochselektiven sowie Lipophilie-optimierten Radioliganden für den VAChT sind. VAChT-Radioliganden sollen zur bildgebenden Darstellung von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Demenz eingesetzt werden und können somit einen wichtigen Beitrag zur Pathogenese dieser Erkrankung liefern. Voraussetzung für die Entwicklung eines zuverlässigen 3D-QSAR-Modells ist zunächst die Synthese eines Trainingssatzes systematisch strukturell variierter Liganden-Kandidaten. Erstmalig soll eine umfangreiche Datenbank für VAChT-Liganden erstellt werden, die sowohl die Strukturen als auch die Invitro- Bindungsdaten (Ki-Werte für den VAChT und Sigma-Rezeptoren) der neuen Derivate enthält. Die geplanten Substanzen beruhen auf der Leitstruktur Vesamicol und enthalten strukturelle Modifikationen in den drei Ringkomponenten A, B und C des Vesamicolgrundgerüstes. Die Auswahl der strukturellen Veränderungen erfolgt nach sterischen und elektronischen Aspekten sowie unter dem Gesichtspunkt einer ausgewogenen Lipophilie für zukünftige klinische Anwendungen.