Molecular mechanisms and long term effect of alkylglycerol-mediated blood-brain barrier opening on brain endothelial cells

烷基甘油介导血脑屏障开放对脑内皮细胞的分子机制及长期影响

• 批准号: 192578230
• 负责人: Dr. Petra Hülper
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/192578230?language=en
• 关键词: Molecular; mechanisms; long; term; effect

Die Blut-Hirn Schranke (BHS) begrenzt die Medikamentpenetration ins Gehirn und erschwert so die effektive Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems. Intraarterielle Injektion kurzkettiger Alkylglycerine (AGs) öffnet die BHS bei Nagern in vivo reversibel und erhöht den Durchtritt von Molekülen ins Gehirnparenchym. Unsere in vitro Experimente mit primären Hirnendothelzellen demonstrieren, dass 1-O-Pentylgycerin- und 2-O-Hexyldiglycerin- Behandlung die transendotheliale elektrische Resistenz signifikant erniedrigt und die transendotheliale Permeabilität steigert. Ziel dieses Antrags ist die Beleuchtung des der AG-vermittelten BHS-Modulation zugrundeliegenden Mechanismus und ihres Effekts auf primäre Gehirnendothelzellen. Der Focus liegt dabei auf (i) möglichen Änderungen der Genexpression, ermittelt durch DNA Microarrays und validiert durch real-time PCR, Western Blot Analysen und pharmakologischen Inhibitoren; (ii) Integrität der parazellulären – Tight Junction basierten – als auch transzellulären – Transportprotein und Vesikeltransport basierten – Permeationswegen, analysiert durch Immunfärbungen, Elektronenmikroskopie und Protein-Protein Interaktionsstudien. Die Ergebnisse werden mit denen von Mannitol- oder Bradikinin B2 Rezeptor Antagonist- behandelten Zellen Verglichen, Medikamenten zur Öffnung der BHS, die schon im klinischen Einsatz sind. Dieses Projekt wird Einsichten in die Regulation der BHS geben und Klinikern in einer klinischen Studie den spezifischen Einsatz der AGs zur Erhöhung der Medikamentkonzentration im Gehirn ermöglichen.

Blut-Hirn Schranke（BHS）是一种有效的中枢神经系统损伤治疗方法。动脉内注射烷基甘油（AG）可使BHS在体内逆转，并可在胃实质内恢复。通过primären Hirnendothelzellen进行的体外实验证明，1-O-戊基甘油和2-O-己基二甘油对经内皮细胞的耐药性显着，且经内皮细胞的渗透性也很强。这两个陷阱是AG-垂直BHS-调制的基本机理及其主要效应的基础。Der Focus liegt dabei auf（i）möglichen Änderungen der Genexpression，ermittelt durch DNA Microarrays and validiert durch real-time PCR，Western Blot Analysen und pharmakologischen Inhibitoren;（ii）Integrität der parazellulären - Tight Junction basierten - als auch transzellulären - Transportprotein und Vesikeltransport basierten - Permeationswegen，analysiert durch Immunfärbungen，Elektronenmikroskopie und Protein-Protein Interaktionsstudien.该效应韦尔登与一种新的治疗剂或B2受体拮抗剂一起使用，治疗剂为Zellen Verglichen，提供BHS的辅助药物，并在临床试验中得到证实。该项目将在一项关于AGs的特定研究中对BHS法规和Klinikern进行专门研究，以确定医疗器械在医疗器械中的集中度。