Elucidating the molecular mechanisms behind the long-range correlation associated with protein functions based on fluctuating thermodynamics and dynamic cooperativity analysis

基于波动热力学和动态协同分析，阐明与蛋白质功能相关的长程相关性背后的分子机制

基本信息

批准号：
22H02042
负责人：
鄭誠虎
金额：
$ 11.48万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

蛋白質のシグナル伝達やモーター蛋白質における力の生成といった機能発現においては、シグナル分子やATPとの結合の影響が遠く離れた部位に伝播する、長距離にわたる構造・エネルギー相関が存在する。しかし、分子レベルでなぜ、どのようにしてそのような長距離相関が実現されているのかはよくわかっていない。本研究では、シグナル分子やATPとの結合により蛋白質の自由エネルギー曲面がどのように変化するのかを明らかにする「揺らぐ熱力学解析」、また結合の影響が蛋白質内をどう伝播していくのかを調べる「動的協同性解析」という２つの解析を行うことにより、長距離相関の分子メカニズムの解明を目指している。このような解析を行うためには、分子動力学シミュレーションに基づくトラジェクトリーが必要である。このため、当該年度においては以下の３つの蛋白質に対する分子動力学シミュレーションの準備と実行に取り掛かった。１つ目は adenylate kinase (ADK)で、リガンド分子との結合が蛋白質全体の構造変化を引き起こすことが知られている。2つ目はシグナル伝達蛋白質であるSrcキナーゼであり、3つ目はモーター蛋白質であるキネシンである。ADKとSrcキナーゼに対する分子動力学シミュレーションの準備と実行は順調に進み、次年度から揺らぐ熱力学解析や動的協同性解析に移れる見込みである。これらのシミュレーションではシグナル分子やペプチドとの結合により蛋白質の大きな構造変化が引き起こされており、シミュレーション結果自体も非常に興味深いものである。一方、キネシンに関しては実験家からの助言により系のモデリングをやり直すべきだと判断し、次年度中に再度分子動力学シミュレーションの準備と実行に取り掛かる。

在诸如蛋白质信号传导和运动蛋白中的力产生之类的功能表达中，有一个长距离结构和能量相关性，其中结合与信号分子的影响和ATP的影响向深远的位点传播。但是，尚不清楚为什么以及如何在分子水平实现如此长的相关性。这项研究旨在通过执行两种分析来阐明远程相关性的分子机制：“翻转热力学分析”，揭示了蛋白质的自由能表面在与信号分子和ATP结合时以及“动态合作分析”时如何变化，这检查了如何在蛋白质中结合传播的效应。为了进行这样的分析，需要基于分子动力学模拟的轨迹。因此，在这个财政年度，我们开始为以下三种蛋白质准备和实施分子动力学模拟。第一个是腺苷酸激酶（ADK），已知在与配体分子结合时会导致整个蛋白质的结构变化。第二个是SRC激酶，一种信号蛋白，第三个是运动蛋白的驱动蛋白。预计为ADK和SRC激酶的分子动力学模拟的制备和实施预计将顺利进行，从明年起，预计将转向热力学分析和动态合作分析，这将波动。在这些模拟中，与信号分子和肽的结合会导致蛋白质的重大结构变化，并且模拟结果本身引起了极大的关注。另一方面，在实验者的建议下，我们认为系统建模应重新完成，我们将在下一个财政年度开始准备和实施分子动力学模拟。