Activation of multiple receptor protein tyrosine kinases in leukemogenesis

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Proteintyrosinkinasen (PTKs) spielen eine wichtige Rolle bei der malignen Transformation von Zellen. Bei vielen Krebsarten sind Rezeptor-PTK dereguliert, daher scheinen sie ein attraktives Ziel einer selektiven molekularen Krebstherapie zu sein. Jedoch zeigten zielgerichtete Monotherapien für AML (akute myeloische Leukämie)-Patienten mit FLT3-ITD (Interne Tandem-Duplikation)- oder c-Kit- Mutationen nur mäßige Wirksamkeit. In humanen akuten Leukämien ist bisher nicht gut untersucht, ob mehrere Rezeptor PTKs gleichzeitig an der Entstehung der Leukämie beteiligt sind. Es ist auch nicht bekannt, ob Rezeptor PTKs für die Erhaltung der leukämischen Stammzellen notwendig sind. Im Rahmen dieses Antrags wollen wir daher untersuchen, wie oft Rezeptor PTKs in AML erwachsener Patienten aktiviert sind. Dazu wollen wir ein neu entwickeltes Antikörper-Array verwenden, das die simultane Untersuchung der relativen Phosphorylierungsstärke von 42 verschiedenen Rezeptor PTKs erlaubt. Darüber hinaus wollen wir die Bedeutung der Rezeptor PTK Aktivierung bei der Erhaltung von leukämischen Stammzellen und der Resistenz-Entwicklung untersuchen. Letztlich wollen wir verstehen, wie die gleichzeitige Aktivierung von mehreren Rezeptor PTKs zur Leukämienentwicklung beiträgt. Ein besonderer Fokus liegt dabei zusätzlich auf der Deregulation von p27. In unseren vorangegangenen Arbeiten konnten wir die Beteiligung der Neurotrophin-Rezeptoren (TRK) an der Entstehung von Leukämien zeigen. Außerdem fanden wir in einem signifikanten Anteil von AML Patienten eine Koexpression von TRK Rezeptoren und FLT3-ITD. Daher ist der Schwerpunkt dieses Antrags auf die Interaktion von TRK Rezeptoren und/oder FLT3-ITD mit anderen Rezeptor PTKs, z.B. Axl, EphB2 gerichtet. Die beschriebenen Arbeiten sollen helfen, die molekularen Mechanismen der Leukämogenese zu verstehen, und somit neue therapeutische Ansätze zu finden.