Etablierung eines "Knock-In" Mausmodells zur in vivo Charakterisierung der physiologischen und pathophysiologischen Relevanz der Desensitisierung des Prostaglandin E2-Rezeptors, Subtyp EP4

建立“敲入”小鼠模型,用于体内表征前列腺素 E2 受体(EP4 亚型)脱敏的生理学和病理生理学相关性

基本信息

项目摘要

Prostaglandin (PG)E2 wirkt auf seine Zielzellen durch die Bindung an vier unterschiedliche PGE2-Rezeptoren (EP-R), die zur Familie der heptahelikalen, G-Proteingekoppelten Rezeptoren gehören und als EP1-R bis EP4-R bezeichnet werden. Über die Bindung an den EP4-R schützt PGE2 den Darm vor einer chemisch-induzierten Colitis und ist andererseits an der Entstehung von Kolonkarzinomen beteiligt. Eine Aktivierung des EP4-R inhibiert die Cytokinfreisetzung aus Makrophagen und die Proliferation von T Zellen. Weiterhin hemmt PGE2 über den EP4-R die Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten des Fettgewebes. In Zellkulturmodellen wird der EP4-R schnell Agonisten-induziert desensitisiert, d.h. von seinem Gs-Protein entkoppelt und in intrazelluläre Kompartimente internalisiert. Durch diese Desensitisierung, für die eine Phosphorylierung des Rezeptors in seiner C-terminalen Domäne und die Bindung des Adaptorproteins ß-Arrestin essentiell sind, wird die über den EP4-R vermittelte Signaltransduktion kontrolliert. In dem beantragten Projekt soll die physiologische Bedeutung der EP4-R Desensitisierung in einem Ganztiermodell untersucht werden. In der jetzt beantragten Periode des Projektes soll mit genetischen Methoden eine ¿Knock-In¿ Maus mit einem mutierten EP4-R erzeugt werden, von dem in vitro gezeigt wurde, dass er auf Grund von Mutationen in der Hauptphosphorylierungsstelle und ß-Arrestin-Interaktionsstelle nicht mehr desensitisiert werden kann. Die Signaltransduktionseigenschaften des Desensitisierungs-defizienten EP4-R sollen in Zellen dieser ¿Knock-in¿ Mäuse untersucht und mit denen des Wildtyp EP4-R verglichen werden. Weiterhin sollen die Auswirkungen einer EP4-R Desensitisierungsdefizienz in diesen Mäusen zunächst an den folgenden Modellsystemen zu physiologischen und pathophysiologischen Funktionen des EP4-R untersucht werden: 1. EP4-R vermittelte Inhibition der Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten 2. Beteiligung des EP4-R an der Azoxymethan-induzierten Bildung von Kolonkarzinomen Im Rahmen eines Folgeantrags sollen dann weiterhin der EP4-R vermittelte Schutz der Darmmucosa vor einer Dextransulfat-induzierten Colitis und die EP4-R vermittelte Inhibition der Cytokinfreisetzung durch Makrophagen und Inhibition der T-Zellproliferation in den EP4-R Desensitisierungs-defizienten Mäusen analysiert werden.
前列腺素(PG)E2通过与PGE 2-Rezeptoren(EP-R)的结合而被释放,G-Proteingekoppelten Rezeptoren(G-R)被释放,EP 1-R和EP 4-R被韦尔登吸收。通过EP 4-R与PGE 2的结合,可预防化学诱导性结肠炎,并可预防结肠癌。EP 4-R的激活抑制巨噬细胞的细胞因子感染和T Zellen的增殖。Weiterhin hemmt PGE2 über den EP4-R die Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten des Fettgewebes.在Zellkulturmodellen wird der EP4-R schnell Agonisten-induziert desensitisiert,d.h. von seinem Gs-Protein entkoppelt und in intrazelluläre Kompartimente internalisiert.因此,对于C-末端受体的磷酸化和衔接蛋白的结合,EP 4-R的信号转导控制是至关重要的。在本研究中,我们探讨了EP 4-R脱敏在韦尔登模型中的生理基础。在采用遗传学方法进行的项目研究期间,通过体外敲入法和多位点EP 4-R韦尔登,可以发现,在高磷酸化位点和抑制蛋白-Interaktionsstelle中的突变并不能使韦尔登更敏感。脱敏EP 4-R的信号转导在Zellen中被敲入并与野生型EP 4-R一起被韦尔登破坏。在此基础上,我们建立了一个EP 4-R脱敏模型,并对EP 4-R的生理和病理功能进行了研究:韦尔登:1。EP4-R vermittelte Inhibition der Differenzierung von Präadipozyten zu Adipozyten 2.研究EP 4-R对大肠癌细胞增殖的影响,并对EP 4-R脱敏韦尔登中EP 4-R对巨噬细胞分泌的细胞因子和T细胞增殖的抑制作用进行分析。

项目成果

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