Development of novel strategies to treat Graft-versuns-Host Disease by interfering with donor T cell migration

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Die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Die Erkrankung ist ursächlich begründet in einer aggressiven Immunantwort der transplantierten Spender T-Zellen, welche die epithelialen Organe (Haut, Leber, Darm) des Empfängers attackieren. Dieser Projektantrag konzentriert sich auf die GvHD des Gastrointestinaltrakts, welche häufig, komplikationsreich und schlecht zu therapieren ist. Die Verhinderung der Darm-GvHD verspricht deshalb eine niedrigere Morbidität und Mortalität nach HSZT. Das Schlüsselereignis in der Darm- GvHD Entwicklung ist die Entstehung von alloreaktiven Spender T-Zellen mit ausgeprägtem Darm- Tropismus. Die Verhinderung der Entstehung oder der Zugang dieser T-Zellen in den Darm sollte zu einer Verhinderung dieser Erkrankung führen. Die Migration von T-Zellen unter homöostatischen und inflammatorischen Bedingungen in den Darm wurde intensiv untersucht und hängt von der Expression von Darm-Homing Molekülen, wie beispielsweise α4β7-Integrin und dem CC Chemokinrezeptor 9 (CCR9), ab. In diesem Forschungsvorhaben werden wir die Induktion und Funktion von Darm-Homing Mechanismen in GvHD-Mausmodellen untersuchen. Insbesondere werden wir die Rolle des Vitamin A Derivats Retinolsäure untersuchen, welche das Homing von T Zellen in den Darm beeinflussen kann. Mit Hilfe unserer Modelle werden wir den Einfluß von spezifischen Homing-Mechanismen auf die Entwicklung einer Darm-GvHD und der Einfluß auf den notwendigen “Graft-versus-Lymphom”-Effekt untersuchen. Das Verstehen der zugrundeliegenden Mechanismen der T-Zell Wanderung im Rahmen einer allogenen HSZT kann helfen neue Therapieansätze zur Behandlung einer GvHD zu entwickeln.