Untersuchung und Charakterisierung der Bedeutung des Hitzeschockproteins (Hsp) 27 für die epitheliale-mesenchym ale Transition (EMT) von Tumorzellen bei der Progression und Metastasierung des Prostatakarzinoms.

热休克蛋白 (Hsp) 27 对前列腺癌进展和转移中肿瘤细胞上皮间质转化 (EMT) 的重要性的研究和表征。

• 批准号: 201647741
• 负责人: Dr. Wolfgang Jäger
• 金额: --
• 依托单位: Urologische Klinik und Poliklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2010-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/201647741?language=en
• 关键词: Untersuchung; und; Charakterisierung; der; Bedeutung

Meine Aufgabe wird es sein, diejenigen Mechanismen zu untersuchen, mit Hilfe derer Hsp 27 modulierend auf die EMT einwirkt und so beim Prostatakarzinom eine Tumorprogression und Metastasierung vermittelt. Die Expression von Hsp 27, einem durch Stress aktivierten zytoprotektiven Chaperon, wird beim Prostatakarzinom nach Kastration und Chemotherapie hochreguliert und ist mit einer schlechten Krankheitsprognose assoziiert. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere Mechanismen beschrieben, auf welche Weise Hsp 27 sowohl Androgen-abhängig als auch unabhängig die transkriptionelle Aktivität des Androgenrezeptors erhöhen und somit ein Kastrationsunabhängiges Fortschreiten der Tumorerkrankung ermöglichen kann. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass das Hsp 27 in mesenchymal-differenzierten (z.B. PC-3) Prostatakarzinomzelllinien im Vergleich zu epithelial-differenzierten (z.B. LNCaP) vermehrt exprimiert wird und mit einem erhöhten Spiegel an Markern der EMT (N-Cadherin, Slug, Twist, Vimentin, TGF-β und Zeb-1) assoziiert ist. Wir folgern daraus, dass Hsp 27 in Tumorzellen verschiedene Signalkaskaden moduliert, welche schließlich zur Ausbildung eines mesenchymalen Phänotyps der Tumorzellen führen. Der mesenchymale Phänotyp wiederum verfügt dann über ein gesteigertes onkogenes Potential. Ein plausibler Zusammenhang zwischen der Expression von Hsp 27 und Markern der EMT konnte bereits gezeigt werden, indem Prostatakarzinomzellen der Zelllinie LNCaP durch den Lentivirus pHR mit Hsp 27 transfiziert wurden und dann Marker der EMT vermehrt exprimierten (N-Cadherin, Slug, Vimentin, Zeb-1 und pGSK-3β). Obwohl viele der zuvor beschriebenen Beobachtungen eindeutig auf eine durch Hsp 27 induzierte EMT und letztendliche Förderung der Zellmotilität und -invasivität hinweisen, bleiben die genauen Mechanismen, mit denen Hsp 27 auf die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) von Prostatakarzinomzellen sowie deren Progression und Metastasierung Einfluss nimmt, weitestgehend unklar. Folglich sollen in dem vorgestellten Forschungsvorhaben die genauen molekularen Mechanismen der Induktion der EMT durch Hsp 27 mit Hilfe mehrerer in vitro- und in vivo- Modelle aufgedeckt werden, um die Bedeutung des Hsp 27 als ein künftiges spezifisches target in der Behandlung des kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinoms zu evaluieren.

我的补充是，通过Hsp 27模块的治疗，了解其机制，使EMT的进展和前列腺癌的进展与转移完全一致。Hsp 27的表达，一种通过应激激活的细胞保护分子，将在去势和化疗后的前列腺癌中发挥更大的作用，并与一种严重的恶性肿瘤相关。在过去的几年里，许多机制都被认为是，在Weise Hsp 27中，雄激素抑制剂也不能抑制雄激素受体的transkriptionelle Aktivität，并且可以抑制肿瘤的生长。 因此，Hsp 27在间充质细胞分化中的作用（z.B. PC-3）前列腺癌细胞上皮分化（z.B. LNCaP）可以发挥作用，并与EMT（N-Cadherin，Slug，Twist，Vimentin，TGF-β和Zeb-1）标记物联合使用。我们可以通过肿瘤细胞中的Hsp 27来检测肿瘤细胞的信号传导，并将其转化为肿瘤细胞的间充质细胞。间充质细胞型非常有潜力。Hsp 27和EMT标志物表达的一个共同点是韦尔登蛋白的表达，即通过慢病毒pHR转染Hsp 27和EMT标志物（N-Cadherin、Slug、Vimentin、Zeb-1和pGSK-3β）来诱导Zelllinie LNCaP的前列腺癌。通过Hsp 27诱导EMT并使上皮-间充质转化（EMT）成为前列腺癌细胞侵袭性和运动性的主要机制，Hsp 27可以诱导前列腺癌细胞的进展和转移。因此，我们必须研究Hsp 27诱导EMT的一般分子机制，并建立Hsp 27的体外和体内模型，将Hsp 27作为一个特异性靶点，用于治疗耐药转移性前列腺癌的评价。