Nicht-immunologische Effekte von immunsuppressiven Substanzen auf die Struktur und Dynamik des podozytären Zytoskeletts

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Der Podozyt steht im Zentrum der Pathophysiologie proteinurischer Erkrankungen. Die dynamische Regulation des podozytären Zytoskeletts ist unabdingbar für die Aufrechterhaltung der glomerulären Filterfunktion. Mutationen in podozytären Proteinen sind mit einem Rearrangement des Aktin-Zytoskeletts assoziiert und führen zu schweren angeborenen Nephroseformen. Die Prognose ist ungünstig, und die therapeutischen Optionen sind begrenzt. Einzelne Patienten zeigen ein Ansprechen auf eine immunsuppressive Behandlung mit dem Calcineurin-Inhibitor Cyclosporin A (CSA). Neben einer T-Zell-Immunmodulation über NFAT-Signal-Kaskaden wird ein spezifischer Zytoskelett-stabilisierender Effekt auf den Podozyten diskutiert. Ziel des vorliegenden Projektes ist die Untersuchung der nicht-immunsuppressiven Wirkung von CSA und anderen in der Praxis verwendeten Therapeutika auf die Struktur und Dynamik des podozytären Zytoskeletts. Unter der Anwendung von Live-cell-Mikroskopie und verschiedenen Biosensoren, die die intrazelluläre Verteilung von Enzymaktivitäten sichtbar machen, sollen dynamische Umbauvorgänge des podozytären Zytoskeletts unter zellulären Stress-Bedingungen visualisiert werden. Durch den Einsatz von Aktivatoren und Inhibitoren der Rho-GTPasen sollen Einflussfaktoren und nachgeschaltete Signalwege der Regulation des Zytoskeletts bestimmt werden. Des Weiteren soll patientenspezifisches Biomaterial hinsichtlich der Expression podozytärer Markerproteine untersucht werden. Über die Analyse verschiedener podozytärer Zytoskelett-stabilisierender Faktoren lassen sich u.U. innovative Therapiekonzepte ableiten, die die Behandlung proteinurischer Erkrankungen verbessern können.