Einsichten in die Biosynthese der Polytheonamide aus dem Meeresschwamm Theonella swinhoei

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Die hochzytotoxischen Polytheonamide aus dem Meeresschwamm Theonella swinhoei besitzen mehrere außergewöhnliche Eigenschaften: sie gehören zu den größten bekannten nichtproteinösen Sekundärmetaboliten, können als einzelne Moleküle Ionenkanäle in Membranen bilden und besitzen eine bemerkenswerte, hochmodifizierte Peptidstruktur aus 48 alternierend konfigurierten Aminosäuren, von denen 22 eine nichtproteinogene Konstitution besitzen. In Vorarbeiten stellte sich heraus, dass Polytheonamide überraschender Weise dennoch ribosomalen Ursprungs und damit zu einem neuen Naturstofftyp gehören. In diesem Projekt soll untersucht werden, wie die zahlreichen ungewöhnlichen posttranslationellen Modifikationen (Anfügung einer N-terminalen Gruppe unklarer Herkunft, über 20 Methylierungen – davon mindestens 14 an nichtaktivierten Positionen –, 4 Hydroxylierungen und 18 Epimerisierungen) erzeugt werden. Dazu soll der gesamte Biosynthesegencluster aus dem Metagenom des Schwamms isoliert und sequenziert werden. Genfunktionen sollen anschließend in vivo und in vitro durch Expression des Clusters und biochemisches Studium von Enzymen aufgeklärt werden. Die Arbeiten könnten das grundlegende Verständnis von Peptidbiosynthesen signifikant erweitern und den Ausgangspunkt zur Erzeugung nichtnatürlicher Peptidanaloga durch Veränderung der beteiligten Proteine darstellen.