Studium pharmakologisch relevanter Oxidoreductasen in der Biosynthese des Telomerase-Inhibitors Griseorhodin A

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Das aromatische Polyketid Griseorhodin A ist ein reverse Transkriptase- und Telomerase-Inhibitor aus dem Tunikaten-assoziierten Bakterium Streptomyces sp. JP95 und anderen Actinomyceten. Für die Telomerase-Inhibierung verantwortlich ist eine ungewöhnliche Spiroketaleinheit, die dem Molekül eine nichtplanare Form verleiht. In der letzten Antragsphase haben wir modifizierte Versionen des Griseorhodin-Biosynthesegenclusters (grh-Cluster) aus S. sp. JP95 erzeugt, in Streptomyces albus exprimiert und mehrere der produzierten Metaboliten charakterisiert. Diese Arbeiten zeigten, dass das Pharmakophor von verschiedenen Oxidoreductasen durch Spaltung dreier C-C-Bindungen in zwei aromatischen Ringen erzeugt wird. Diese bemerkenswerten Biosyntheseschritte, die das Polyketidgerüst grundlegend umgestalten, finden erst in der finalen Biosynthesephase statt und modifizieren eine Vorstufe, die in geringfügigen Variationen auch aus verschiedenen anderen Biosyntheserouten bekannt ist. Vertreter mit einer solchen Polyketidtopologie, die wir pentangular nennen, gehören zu den komplexesten aromatischen Polyketiden und sind bisher biosynthetisch kaum untersucht. Im beantragten Projekt möchten wir die Funktionsanalysen der ungewöhnlichen grh-Redoxenzyme fortsetzen, die das für die Telomeraseinhibierung relevante Spiroketalpharmacophor generieren. Ein weiteres Ziel ist die Kombination der Oxidoreductasegene mit PKS-Genen aus anderen pentangularen Polyketidrouten (Benastatin, Pradimicin und Fredericamycin), wodurch modifizierte Spiroketale erzeugt werden sollen. Dies bietet die Möglichkeit, neuartige Inhibitoren zu erhalten und zu testen, die synthetisch nur unter großem Aufwand gewonnen werden können.