Studium pharmakologisch relevanter Oxidoreductasen in der Biosynthese des Telomerase-Inhibitors Griseorhodin A

芳香聚酮灰红素A是一种由链霉菌JP 95和放线菌产生的逆转录酶和端粒酶抑制剂。对于端粒酶抑制剂verantwortlich ist eine ungewöhnliche Spiroketaleinheit，die dem Molekül eine nichtplanare Form verleiht。我们对S. sp. JP 95中的一个菌株，在白色链霉菌中具有很强的代谢产物特性。本研究表明，通过在两种芳香环中使用三种C-C-Bindungen，可使氧化还原剂的药效学发挥作用。这种生物合成的开始，聚酮的基础研究，首先是在生物合成的最后阶段进行的，然后是在生物合成的最后阶段进行的，最后是在生物合成的最后阶段进行的，最后是在生物合成的最后阶段进行的。使用一种多聚酮拓扑学，我们的五角形结构，可以形成复杂的芳香多聚酮，并且可以进行更好的生物合成。我们正在进行一项研究，分析与一般螺酮药效相关的端粒酶抑制剂的功能。另一种方法是将氧化还原酶基因与PKS基因和五角化聚酮路线（Benastatin、Pradimicin和Fredericamycin）联合，将其修饰为韦尔登。这是一种既有弹性又有中性抑制性的材料，它只能在韦尔登的土壤中合成。

Das aromatische Polyketid Griseorhodin A ist ein reverse Transkriptase- und Telomerase-Inhibitor aus dem Tunikaten-assoziierten Bakterium Streptomyces sp. JP95 und anderen Actinomyceten. Für die Telomerase-Inhibierung verantwortlich ist eine ungewöhnliche Spiroketaleinheit, die dem Molekül eine nichtplanare Form verleiht. In der letzten Antragsphase haben wir modifizierte Versionen des Griseorhodin-Biosynthesegenclusters (grh-Cluster) aus S. sp. JP95 erzeugt, in Streptomyces albus exprimiert und mehrere der produzierten Metaboliten charakterisiert. Diese Arbeiten zeigten, dass das Pharmakophor von verschiedenen Oxidoreductasen durch Spaltung dreier C-C-Bindungen in zwei aromatischen Ringen erzeugt wird. Diese bemerkenswerten Biosyntheseschritte, die das Polyketidgerüst grundlegend umgestalten, finden erst in der finalen Biosynthesephase statt und modifizieren eine Vorstufe, die in geringfügigen Variationen auch aus verschiedenen anderen Biosyntheserouten bekannt ist. Vertreter mit einer solchen Polyketidtopologie, die wir pentangular nennen, gehören zu den komplexesten aromatischen Polyketiden und sind bisher biosynthetisch kaum untersucht. Im beantragten Projekt möchten wir die Funktionsanalysen der ungewöhnlichen grh-Redoxenzyme fortsetzen, die das für die Telomeraseinhibierung relevante Spiroketalpharmacophor generieren. Ein weiteres Ziel ist die Kombination der Oxidoreductasegene mit PKS-Genen aus anderen pentangularen Polyketidrouten (Benastatin, Pradimicin und Fredericamycin), wodurch modifizierte Spiroketale erzeugt werden sollen. Dies bietet die Möglichkeit, neuartige Inhibitoren zu erhalten und zu testen, die synthetisch nur unter großem Aufwand gewonnen werden können.