Studium pharmakologisch relevanter Oxidoreductasen in der Biosynthese des Telomerase-Inhibitors Griseorhodin A

端粒酶抑制剂 Griseorhodin A 生物合成中药理学相关氧化还原酶的研究

• 批准号: 5450393
• 负责人: Professor Dr. Jörn Piel
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Mikrobiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5450393?language=en
• 关键词: Studium; pharmakologisch; relevanter; Oxidoreductasen; der

Das aromatische Polyketid Griseorhodin A ist ein reverse Transkriptase- und Telomerase-Inhibitor aus dem Tunikaten-assoziierten Bakterium Streptomyces sp. JP95 und anderen Actinomyceten. Für die Telomerase-Inhibierung verantwortlich ist eine ungewöhnliche Spiroketaleinheit, die dem Molekül eine nichtplanare Form verleiht. In der letzten Antragsphase haben wir modifizierte Versionen des Griseorhodin-Biosynthesegenclusters (grh-Cluster) aus S. sp. JP95 erzeugt, in Streptomyces albus exprimiert und mehrere der produzierten Metaboliten charakterisiert. Diese Arbeiten zeigten, dass das Pharmakophor von verschiedenen Oxidoreductasen durch Spaltung dreier C-C-Bindungen in zwei aromatischen Ringen erzeugt wird. Diese bemerkenswerten Biosyntheseschritte, die das Polyketidgerüst grundlegend umgestalten, finden erst in der finalen Biosynthesephase statt und modifizieren eine Vorstufe, die in geringfügigen Variationen auch aus verschiedenen anderen Biosyntheserouten bekannt ist. Vertreter mit einer solchen Polyketidtopologie, die wir pentangular nennen, gehören zu den komplexesten aromatischen Polyketiden und sind bisher biosynthetisch kaum untersucht. Im beantragten Projekt möchten wir die Funktionsanalysen der ungewöhnlichen grh-Redoxenzyme fortsetzen, die das für die Telomeraseinhibierung relevante Spiroketalpharmacophor generieren. Ein weiteres Ziel ist die Kombination der Oxidoreductasegene mit PKS-Genen aus anderen pentangularen Polyketidrouten (Benastatin, Pradimicin und Fredericamycin), wodurch modifizierte Spiroketale erzeugt werden sollen. Dies bietet die Möglichkeit, neuartige Inhibitoren zu erhalten und zu testen, die synthetisch nur unter großem Aufwand gewonnen werden können.

Dasarotische Polyketid Griseorhodin A 是 Tunikaten-assoziierten Bakterium Streptomyces sp. 的逆转录酶和端粒酶抑制剂。 JP95 和 anderen 放线菌。 Für die telomerase-Inhibierung verantwortlich ist eine ungewöhnliche Spiroketaleinheit, die dem Molekül eine nichtplanare Form verleiht. In der letzten Antragsphase haben wir modifizierte Versionen des Griseorhodin-Biosynthesegenclusters (grh-Cluster) aus S. sp. JP95 erzeugt，来自白色链霉菌 exprimiert 和 mehrere der produzierten 代谢特征。工作时，氧化还原酶在芳香族化合物中与 C-C-Bindungen 结合。生物合成文字，是 Polyketidgerüst 的基本概念，首先在最终的生物合成阶段状态和修改中找到，并在早期变化中死亡，并在生物合成过程中发生变化。 Vertreter mit einer solchen Polyketidtopologie, die wir pentagonnennen, gehören zu den complexestenarotischen Polyketiden and sind bisher biosynthetisch kaum untersucht.我对氧化还原酶的功能分析进行了项目研究，与螺缩酮药物相关的端粒酶抑制相关。这是氧化还原酶基因与 PKS 基因组合的五角聚酮（贝那他汀、普拉迪米星和弗雷德里卡霉素），可对螺酮进行修饰。 Dies bietet die Möglichkeit, neuartige Inhibitoren zu erhalten zu testen, die Synthetisch nur unter großem Aufwand gewonnen werden können.