This misfolded myosin response in health and disease

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In den letzten Jahren wurden enorme Fortschritte im Verständnis der molekularen Ursachen von muskulären Dystrophien und anderer Myopathien erreicht. Jedoch ist immer noch eine große Zahl muskulärer Funktionsstörungen auf der molekularen Ebene ungeklärt. Mit der vorliegenden Studie werden wir die molekularen Mechanismen der Myofibrillensynthese untersuchen, um neue potentielle Gene, die in humane Myopathien involviert sind, zu identifizieren. Am Modellorganismus Zebrabärbling konnten wir bereits nachweisen, dass das Co-Chaperon Unc45b, das Hitzeschockprotein Hsp90 und die Methyltransferase SMYD1 für die korrekte Myofibrillensynthese benötigt werden. Interessanterweise führt die fehlende Funktion von Unc45b zur Hochregulation einer großen Zahl von Genen - darunter unc45b, hsp90a und smyd1 - mit unterschiedlichsten Funktionen. Da Unc45b an der Faltung von Myosin beteiligt ist, bezeichnen wir diesen neuen Signalweg als ‚misfolded myosin response‘ (MMR). Das Ziel dieses Projektantrages ist es, die Rolle der Methyltransferase SMYD1 in der Myofibrillenbildung zu charakterisieren und die molekularen Mechanismen, die zur Hochregulation der ‚MMR‘-Gene führen, zu untersuchen. Wir werden humane Gewebeproben von Patienten auf Mutationen in den homologen Loci von unc45b, hsp90a und smyd1 als auch neue Kandidaten aus dem vorliegenden Projektantrag untersuchen.