Identification of novel multicomponent protein complexes of the critical transcription factors Steroidogenic factor 1 and Liver Receptor Homolog 1 essential to embryonic stem cells and induced pluripotent stem cells
鉴定胚胎干细胞和诱导多能干细胞必需的关键转录因子类固醇生成因子 1 和肝受体同源物 1 的新型多组分蛋白复合物
基本信息
- 批准号:213716671
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Fellowships
- 财政年份:2011
- 资助国家:德国
- 起止时间:2010-12-31 至 2011-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Transcriptional regulation of the cellular gene expression plays an important role in both sickness and health. Most molecular events in controlling gene expression and cell programming require transient multi protein complexes that act in response to different physiological signals to interpret enhancers and promoters found in the DNA. Much progress is made in structure and function analyses of individual components of theses machines, but few detailed mechanisms are known for multi-component assemblies. I propose to work on this problem but limit the scope of research by focusing on the essential transcription factors Steroidogenic factor 1 (SF-1) and Liver Receptor Homolog 1 (LRH-1) and their co-regulators, which are critical to embryonic stem (ES) cells and to induced pluripotent stem (iPS) cells. The possibility to achieve stable transcriptional protein assemblies in vitro in the presence of appropriate DNA molecules or by the incorporation of posttranslational modifications (PTMs) will be evaluated with these transcription factors. The stability of full-length SF-1 and LRH-1 in the presence of optimized DNA fragments and co-regulating proteins is expected to improve and thus to gain access to structural studies. The introduction of PTMs can further increase protein stability and might help to identify novel protein binding partners. The remarkable advantage of the chosen semi-synthetic strategy to incorporate PTMs into proteins lies in the generation of homogeneously modified proteins that will allow crystallographic studies. The investigation of the resulting stabilized protein assemblies will provide necessary information for understanding the SF-1 and LRH-1 structure-function relationship and how one could design and use specific modulators to tune aberrant activities which underlie endocrine metabolic diseases and cancer.
细胞基因表达的转录调控在疾病和健康中起着重要作用。控制基因表达和细胞编程的大多数分子事件需要瞬时多蛋白复合物,其响应于不同的生理信号来解释DNA中发现的增强子和启动子。在这些机器的单个部件的结构和功能分析方面取得了很大的进展,但很少有详细的机制是已知的多部件组件。我建议研究这个问题,但限制研究范围,重点是必需的转录因子类固醇生成因子1(SF-1)和肝脏受体同源物1(LRH-1)及其协同调节因子,这对胚胎干细胞(ES)和诱导多能干细胞(iPS)细胞至关重要。在适当的DNA分子的存在下,或通过掺入翻译后修饰(PTM),在体外实现稳定的转录蛋白组装体的可能性将与这些转录因子进行评估。在优化的DNA片段和共调节蛋白存在下,全长SF-1和LRH-1的稳定性有望提高,从而获得结构研究。PTM的引入可以进一步增加蛋白质的稳定性,并可能有助于识别新的蛋白质结合伴侣。将PTM掺入蛋白质的所选半合成策略的显着优势在于产生均匀修饰的蛋白质,这将允许晶体学研究。对所得到的稳定蛋白组装体的研究将为理解SF-1和LRH-1的结构-功能关系以及如何设计和使用特定的调节剂来调节内分泌代谢疾病和癌症的异常活动提供必要的信息。
项目成果
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Dr. Sabine Möcklinghoff其他文献
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