Strukturelle Grundlagen der Substraterkennung durch polyspezifische Transporter der SLC22-Familie

Polyspezifische organische Kationentransporter der SLC22 family spielen eine schl<s:1> sselrolle beder Aufnahme, Ausscheidung and Gewebeverteilung kationischer Medikamente and endogenersubstanzen。如Verständnis，请参见《交通运输业与交通运输业》，《交通运输业与交通运输业》，《交通运输业与交通运输业》，《交通运输业与交通运输业》，《交通运输业》，《交通运输业》，《交通运输业》，《交通运输业》，《交通运输业》，《交通运输业》，möchte》。在德国，Untersuchungen haben wiir die Transporteigenschaften des zuerst klonierten和bisher am besten untersuchten organischen Kationentransporters rOct1 （OCT1 aus der Ratte）在功能细胞特性上存在差异。大北habene在the Tiefe中建立了一个下亲和的kationenbinding区域，该区域的每个Konformationszustand von rOct1 nachenauder innen geöffneten Substratbindungsspalte的识别和kartite，该区域的modelellkationen MPP+， TEA+和TBuA+ interinterinteren。1 . auß edem haben wir gezeigt, dass rOct1 zusätzlich hochaffine bindungsstellf<s:1>, dass die Interaktion von organischen Kationen mit diesen hochaffinen stellzur Halbierung der Transportaktivität fhren kann。in beantragten Forschungsvorhaben möchten wir die hochaffinen kationenbindungsessungen durch热反射和“电压箝位”荧光测量，genauer charterisieren和simit Hilfe von modelgesttzter Mutagenese in der Bindungstasche lokalisieren。链接möchten klären，链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接链接Zur endg<s:1> ltigen Aufklärung der molecular ularen Vorgänge bem Transport werden stallstrukturen von rOct1 oder anderen Transportern aus der SLC22 family benötigt。Wir möchten deshalb unsere Versuche， rOat1 zu kristallisieren forsetzen和auch versuchen， rot1 zu kristallisieren。

Polyspezifische organische Kationentransporter der SLC22 Familie spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufnahme, Ausscheidung und Gewebeverteilung kationischer Medikamente und endogener Substanzen. Das Verständnis, wie diese Transporter Kationen erkennen und transportieren ist eine wichtige Voraussetzung, wenn man Interaktionen von Arzneimitteln auf Transporterebene voraussagen oder neue kationische Medikamente mit optimierter Ausscheidung und Verteilung entwickeln möchte. In früheren Untersuchungen haben wir die Transporteigenschaften des zuerst klonierten und bisher am besten untersuchten organischen Kationentransporters rOct1 (OCT1 aus der Ratte) eingehend funktionell charakterisiert. Dabei haben wir eine niederaffine Kationenbindungsregion in der Tiefe der je nach Konformationszustand von rOct1 nach außen oder innen geöffneten Substratbindungsspalte identifiziert und kartiert, mit der die Modellkationen MPP+, TEA+ und TBuA+ interagieren. Außerdem haben wir gezeigt, dass rOct1 zusätzlich hochaffine Bindungsstellen für diese drei Kationen enthält, und dass die Interaktion von organischen Kationen mit diesen hochaffinen Stellen zur Halbierung der Transportaktivität führen kann. Im beantragten Forschungsvorhaben möchten wir die hochaffinen Kationenbindungsstellen mit Hilfe von Bindungsmessungen durch Thermophorese und „voltage-clamp“ Fluorometrie genauer charakterisieren und sie mit Hilfe von modellgestützter Mutagenese in der Bindungstasche lokalisieren. Wir möchten klären, ob die hoch- und niederaffinen Bindungsstellen teilweise von identischen Aminosäuren begrenzt werden. Zur endgültigen Aufklärung der molekularen Vorgänge beim Transport werden Kristallstrukturen von rOct1 oder anderen Transportern aus der SLC22 Familie benötigt. Wir möchten deshalb unsere Versuche, rOat1 zu kristallisieren fortsetzen und auch versuchen, rOct1 zu kristallisieren.