Interaktionen von Gonadotropin-Releasing Hormon (GnRH) I und GnRH-II mit der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/AKT und der extracellular regulated kinase (ERK-1/2) Signaltransduktion in Mammakarzinomzellen mit sekundärer Antiöstrogenresistenz

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Die Antiöstrogenresistenz beim Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom korreliert mit einer Überaktivierung der Mediatoren der c-erbB- und der Phoshatidyllnositol- 3-Kinase/Proteinkinase B (PI3K/PKB) Signalkaskade. Zur Aufklärung der zugrunde liegenden Resistenzmechanismen haben wir ein Modell mit Tamoxifenresistenten Subzelllinien und nicht-resistenten parentalen Mammakarzinom Zelllinien MCF-7 und T47D entwickelt und charakterisiert. Analoga von Gonadotropin- Releasing Hormon (GnRH) l und dem erst kürzlich beim Menschen beschriebenen GnRH-ll zeigten in diesen Zellen direkte antiproliferative Effekte und eine Interaktion mit der c-erbB-Signaltransduktion, welche mit einer Resensibilisierung der resistenten Zellen für Tamoxifen einher ging. Dies kann nicht allein auf einer Interaktion mit der c-erbB-Signaltransduktion beruhen, da der Inhibitor der EGF-Tyrosinkinase Gefitinib keinen Effekt auf die Wirkung des Tamoxifens in diesen Zellen hatte. Daher soll untersucht werden, inwieweit Analoga von GnRH-l/ll mit der Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren unter besonderer Berücksichtigung der PI3K/PKB-Signalkaskade in diesen Zellen interagieren. Darüber hinaus soll ein klinischer Bezug hergestellt werden und anschließend die Wirksamkeit einer endokrinen Kombinationstherapie im Mausmodell überprüft werden.