Charakterisierung der antimikrobiellen und antiinflammatorischen Funktion der humanen Granulozyten-Arginase

人粒细胞精氨酸酶抗菌和抗炎功能的表征

• 批准号: 21726683
• 负责人: Professor Dr. Markus Munder
• 金额: --
• 依托单位: III. Medizinische Klinik und Poliklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/21726683?language=en
• 关键词: Charakterisierung; der; antimikrobiellen; und; antiinflammatorischen

Die Aminosäure Arginin steht im Zentrum zahlreicher inflammatorischer Prozesse. Während die Verstoffwechslung von Arginin durch die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) zu reaktiven Stickstoffverbindungen v.a. im murinen Immunsystem von grosser Bedeutung ist, konnte der Antragsteller kürzlich die Expression und eine wichtige Funktion des alternativen Enzyms Arginase im humanen Immunsystem klären. Das Enzym wird selektiv bereits in Ruhe in hoher Aktivität in Granulozyten (polymorphonuclear neutrophils, PMN) des peripheren Blutes exprimiert. Innerhalb der humanen PMN findet sich die Arginase in den azurophilen Granula und beteiligt sich an der fungiziden Abwehr humaner PMN1. Neben der antimikrobiellen Funktion, vermutlich durch lokalisierte Arginin-Depletion innerhalb des Phagosoms, kommt es nach Freisetzung der PMN-Arginase im Rahmen von granulozytärem Zelluntergang zu einer extrazellulären Arginin-Depletion. Die verschiedenen Funktionen von T-Lymphozyten hängen wesentlich ab von dem Vorhandensein von Arginin. Bei Depletion der Aminosäure werden Proliferation und Zytokinsekretion der T-Zellen supprimiert. Als einziger spezifischer Mechanismus ist bislang ein Verlust der T Zell Rezeptor Zeta Kette (TZR¿), eines wichtigen proximalen Signaltransduktionsproteins, bekannt. Derartige Störungen der T-Zell-Funktionalität sind im Rahmen zahlreicher Zustände chronischer Inflammation, wie Tumorerkrankungen, Autoimmunität und chronischer Infektionen, beschrieben. In diesem Antrag soll zum einen die antimikrobielle Funktion der humanen PMN-Arginase an relevanten mikrobiellen Erregern weiter untersucht werden. Es soll ferner geklärt werden, ob es sich beim Wirkmechanismus der Arginase I humaner PMN um eine intraphagosomale Depletion von Arginin handelt. In einem zweiten, umfangreicheren Teil soll die antiinflammatorische Funktion der PMN-Arginase untersucht werden. Es soll geklärt werden, welche Funktionen humaner T-Zellen und NK-Zellen mittels extrazellulärer Arginin-Depletion durch PMN-Arginase inhibiert werden. Es soll ferner die Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktion humaner T-Zellen durch Arginase-vermittelte Arginin-Depletion analysiert werden.

氨基精氨酸可用于治疗炎症性疾病。通过一氧化氮合酶（NOS）对精氨酸的吸收进行研究。在小鼠免疫系统中，精氨酸酶在人类免疫系统中的表达和功能是非常重要的。酶在Ruhe中选择性地存在于外周血红细胞的多形中性粒细胞（PMN）中。在人PMN体内发现了嗜天青颗粒中的精氨酸酶，并将其用于人PMN 1的体外杀菌。在抗微生物功能方面，通过吞噬细胞内的局部精氨酸消耗来实现，可以通过粒细胞中的PMN-精氨酸酶来实现额外的精氨酸消耗。T-Phosphozyten的抗肿瘤功能可以通过精氨酸的前处理来实现。氨基的耗尽会导致T-泽伦支持物的韦尔登增殖和细胞激酶的激活。所有的特异性机制都是T策尔受体Zeta Kette（TZR）的一种，它是一种近端信号转导蛋白。T-Zell-Funktionalität的主要作用是慢性炎症，如肿瘤、自身免疫和慢性感染。在这一研究中，我们发现了人PMN-精氨酸酶的抗微生物功能以及相关的微生物学错误韦尔登。这是因为人PMN的精氨酸酶I在吞噬体内消耗精氨酸时的作用机制，从而导致韦尔登减少。在另一方面，研究证实了PMN-精氨酸酶的抗炎作用是韦尔登的。因此，T-Zellen和NK-Zellen的人体功能通过抑制PMN-精氨酸酶而使精氨酸消耗增加。通过精氨酸酶检测精氨酸消耗分析，可确定T-Zellen体内信号转导的影响。