Charakterisierung der antimikrobiellen und antiinflammatorischen Funktion der humanen Granulozyten-Arginase

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Aminosäure Arginin steht im Zentrum zahlreicher inflammatorischer Prozesse. Während die Verstoffwechslung von Arginin durch die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) zu reaktiven Stickstoffverbindungen v.a. im murinen Immunsystem von grosser Bedeutung ist, konnte der Antragsteller kürzlich die Expression und eine wichtige Funktion des alternativen Enzyms Arginase im humanen Immunsystem klären. Das Enzym wird selektiv bereits in Ruhe in hoher Aktivität in Granulozyten (polymorphonuclear neutrophils, PMN) des peripheren Blutes exprimiert. Innerhalb der humanen PMN findet sich die Arginase in den azurophilen Granula und beteiligt sich an der fungiziden Abwehr humaner PMN1. Neben der antimikrobiellen Funktion, vermutlich durch lokalisierte Arginin-Depletion innerhalb des Phagosoms, kommt es nach Freisetzung der PMN-Arginase im Rahmen von granulozytärem Zelluntergang zu einer extrazellulären Arginin-Depletion. Die verschiedenen Funktionen von T-Lymphozyten hängen wesentlich ab von dem Vorhandensein von Arginin. Bei Depletion der Aminosäure werden Proliferation und Zytokinsekretion der T-Zellen supprimiert. Als einziger spezifischer Mechanismus ist bislang ein Verlust der T Zell Rezeptor Zeta Kette (TZR¿), eines wichtigen proximalen Signaltransduktionsproteins, bekannt. Derartige Störungen der T-Zell-Funktionalität sind im Rahmen zahlreicher Zustände chronischer Inflammation, wie Tumorerkrankungen, Autoimmunität und chronischer Infektionen, beschrieben. In diesem Antrag soll zum einen die antimikrobielle Funktion der humanen PMN-Arginase an relevanten mikrobiellen Erregern weiter untersucht werden. Es soll ferner geklärt werden, ob es sich beim Wirkmechanismus der Arginase I humaner PMN um eine intraphagosomale Depletion von Arginin handelt. In einem zweiten, umfangreicheren Teil soll die antiinflammatorische Funktion der PMN-Arginase untersucht werden. Es soll geklärt werden, welche Funktionen humaner T-Zellen und NK-Zellen mittels extrazellulärer Arginin-Depletion durch PMN-Arginase inhibiert werden. Es soll ferner die Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktion humaner T-Zellen durch Arginase-vermittelte Arginin-Depletion analysiert werden.