Mechanismen der Hochregulation der xCT-Untereinheit des Cystin/Glutamat-Antiporters bei Resistenz gegen oxidativen Stress in der neuronalen Zelllinie HT22 und deren Relevanz bei neurodegernativen Erkrankungen

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Oxidativer Stress spielt eine wichtige Rolle bei mehreren neurodegenerativen Gehirnerkrankungen wie der Alzheimer-Demenz. Durch oxidativen Stress induzierter neuronaler Zelltod kann mit der oxidativen Glutamattoxizität in der hippokampalen Zelllinie HT22 modellhaft untersucht werden. In Vorarbeiten konnten in durch Selektion glutamatresistent gezüchteter HT22-Zellen eine deutliche Hochregulation der xCT-Untereinheit des Cystin/Glutamat-Antiporters System Xc~ gefunden werden. Dieser importiert Cystin als wichtigen Baustein des Antioxidants Glutathion. Eine Hochregulation der xCT-Untereinheit durch transiente Transfektion schützte vor oxidativem Stress. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projektes soll nun untersucht werden, welche Signalwege die vermehrte Transkription dieses Genes bei gegenüber oxidativem Stress resistenten HT22-Zellen bedingen und ob diese Signalwege die Resistenz gegen verschiedene Formen oxidativen Stresses modulieren. In weiteren Schritten soll untersucht werden, ob diese Signalwege als Ausdruck eines Adaptationsmechanismus gegen chronischen oxidativen Stress auch in einem Tiermodel der Alzheimer-Erkrankung und in Hirngewebsproben von Patienten mit einer Alzheimer-Demenz oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen in der selben Richtung verändert sind. Dieses Vorgehen kann neue Einsichten über die Reaktionsweise von Nervenzellen und des Gehirnes auf oxidative Stress und möglicherweise neue therapeutische Ansatzpunkte liefern.