Analysis of NPPI and ABCC6 function and shared pathogenic pathways in generalized arterial calcification of infancy (GACI) and pseudoxanthoma elasticum (PXE)

NPPI 和 ABCC6 在婴儿期广泛动脉钙化 (GACI) 和弹力假黄瘤 (PXE) 中的功能和共同致病途径分析

• 批准号: 223532929
• 负责人: Professor Dr. Frank Rutsch
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Allgemeine Pädiatrie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2015-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/223532929?language=en
• 关键词: Analysis; NPPI; ABCC6; function; shared

Die Mechanismen arterieller Kalzifikationen sind weitgehend unbekannt. Wir identifizierten krankheitsverursachende Mutationen im Gen der Ekto-Nukleotid Pyrophosphatase/ Phosphodiesterase 1 (NPPI), einem Pyrophosphat (PPj)-generierenden Enzym, in mehr als 75% der Fälle mit generalisierter infantiler Arterienkalzifikation (GACI). Wir wiesen eine regulatorische Rolle von NPPI in der Atherogenese und PIaquekalzifikatlon im Rahmen der Atherosklerose nach. Wir konnten zeigen, dass ABCC6, ein Gen, das bei Pseudoxanthoma elasticum (PXE) häufig mutiert ist, auch bei einem Teil der Patienten mit GACI mutiert ist und dass EWPPt-M Uta tionen auch PXE verursachen können. Wir vermuten daher, dass ENPPI und ABCC6 ein gemeinsames pathophysiologisches System zur Suppression ektoper Kalzifikationen nutzen. Wir werden die funktionelle Bedeutung verschiedener Mutationen in ENPPI und ABCC6 durch Transfektion mutierter Konstrukte untersuchen (RNA- und Proteinexpression, subzelluläre Lokalisation, Enzymaktivität bzw. Tran sportaktiv ität). Wir werden die Hypothese testen, dass Mitglieder des extrazellulären ATP-Degradations-Systems, wie AMP, Adenosin und PPj die Kalzifikation in vitro modulieren. Wir werden weiterhin Marker der Elastogenese und der osteogenen Differenzierung als Kandidaten für ein gemeinsames Downstream-System testen. Schließlich werden wir die Rolle von ABCC6 in der Regulation der atherosklerotischen PIaquekalzifikatlon untersuchen. Dieses Projekt wird die Mechanismen arterieller Kalzifikation weiter aufklären und molekulare Angriffspunkte für Therapie und Prävention kalzifizierender vaskulärer Erkrankungen und PXE identifizieren.

我们不应该逮捕那些搞恐怖活动的人。我们在梅尔75%的患有全身性动脉钙化（GACI）的胎儿中发现了一种焦磷酸（PPj）酶，即内皮核焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（NPPI）的基因突变。我们将维森作为NPPI在动脉粥样硬化发生和动脉粥样硬化斑块形成中的调节剂。我们知道ABCC 6基因在弹性假黄瘤（PXE）中有多处损伤，也有一个GACI损伤的患者，EWPPt-M Uta tionen也有PXE损伤。我们认为ENPPI和ABCC 6是一个共同的病理生理学系统，可抑制急性心肌梗死。我们韦尔登在ENPPI和ABCC 6中通过多种结构的转移（RNA和蛋白表达，亚细胞定位，酶促活性）来观察功能性差异突变。Tran sportaktiv ität）.我们通过韦尔登的实验，对细胞外ATP降解系统，如AMP、腺苷和PPj的体外Kalzifikation作用进行了研究。我们韦尔登weiterhin标志物弹性和骨分化als Kandidaten为一个gemeinsames下游系统测试。Schließlich韦尔登我们将在动脉粥样硬化斑块的调节中发挥ABCC 6的作用。该项目将使动脉Kalzifikation的机制更加完善，分子量更大，可用于治疗和预防血管栓塞和PXE识别。