In vitro- und in vivo-Studien zur Bedeutung des Isoenzyms PC-1 der Nucleosidtriphosphat-Pyrophosphohydrolase (NTPPPH) für die Pathogenese der idiopathischen infantilen Arterienkalzifikation (IIAC)

核苷三磷酸焦磷酸水解酶 (NTPPPPH) 同工酶 PC-1 在特发性婴儿动脉钙化 (IIAC) 发病机制中重要性的体外和体内研究

• 批准号: 5315190
• 负责人: Professor Dr. Frank Rutsch
• 金额: --
• 依托单位: Division of Rheumatology, Allergy and Immunology
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2002-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5315190?language=en
• 关键词: vitro; und; vivo; Studien; zur

Die idiopathische infantile Arterienkalzifikation (IIAC) ist eine meist letale angeborene Erkrankung bisher ungeklärter Ätiologie, bei der es in frühester Kindheit zu arteriellen und periartikulären Kalzifikationen kommt. Wir wiesen bei einem türkischen Säugling mit IIAC einen systemischen Mangel an Pyrophosphat (PPi), einem bekannten Kalzifikationsinhibitor nach. Die sog. ttw/ttw-Maus, bei der das PPi-generierende Isoenzym PC-1 der NTPPPH fehlt, weist einen ähnlichen Phänotyp wie unser IIAC-Patient auf. Ich konnte in Kooperation mit Prof. Terkeltaub, University of California San Diego, eine verminderte Expression von PC-1 in den Arterienläsionen und in den Fibroblasten unseres Patienten nachweisen. Wir konnten somit ein humanes Korrelat zum bekannten Phänotyp der PC-1-defizienten Maus beschreiben. Während meines Forschungsaufenthaltes in San Diego möchte ich mit Hilfe sequenzspezifischer Mutagenese klären, welche Seuenzen des cytosolischen Endteils für die Funktion von PC-1 essentiell sind und warum ein PC-1-Mangel nicht durch B10, das zweite Isoenzym mit NTPPPH-Wirkung, kompensiert wird. Weiterhin möchte ich durch Kreuzungsexperimente von PC-1-Knockout-Mäusen mit PC-1-überexprimierenden TNAP-defizienten Mäusen versuchen, den PC-1-Mangel-Phänotyp zu kompensieren. Die Ergebnisse sollen die Grundlage für eine Gentherapie der IIAC liefern.

婴儿特发性动脉钙化（IIAC）是一种非常重要的血管性Erkrankung bisher，在早期的Kindelzu arteriellen和periartikulären Kalzifikationen kommt中是如此。我们将维森加入一个由IIAC系统控制的焦磷酸盐（PPi）系统中，该系统可用作Kalzifikationsininhibitor。死sog。ttw/ttw-Maus，在NTPPPH的PPi-genererende同工酶PC-1 fehlt上，我们与IIAC-患者一样存在一种Phänotyp。我与加州圣地亚哥大学的Terkeltaub教授合作，研究了PC-1在动脉和成纤维细胞中的表达。我们知道有一个人类Korrelat zum bekannten Phänotyp的PC-1-defizienten Maus beschreiben。我在圣地亚哥的研究表明，我使用了Hilfe序列特异性诱变剂，并通过B10对PC-1的功能进行了细胞溶质末端的研究，但没有发现PC-1-Mangel的作用，因此，使用NTPPPH-Wirkung进行的两种同工酶的研究是可行的。在此之前，我通过对PC-1-Knockout-Mäusen和PC-1-Unexplicited-TNAP-defizienten Mäusen进行的实验，对PC-1-Mangel-Phänotyp进行了比较。该研究为IIAC的遗传疗法奠定了基础。