In vitro- und in vivo-Studien zur Bedeutung des Isoenzyms PC-1 der Nucleosidtriphosphat-Pyrophosphohydrolase (NTPPPH) für die Pathogenese der idiopathischen infantilen Arterienkalzifikation (IIAC)

点击翻译按钮获取中文摘要

Die idiopathische infantile Arterienkalzifikation (IIAC) ist eine meist letale angeborene Erkrankung bisher ungeklärter Ätiologie, bei der es in frühester Kindheit zu arteriellen und periartikulären Kalzifikationen kommt. Wir wiesen bei einem türkischen Säugling mit IIAC einen systemischen Mangel an Pyrophosphat (PPi), einem bekannten Kalzifikationsinhibitor nach. Die sog. ttw/ttw-Maus, bei der das PPi-generierende Isoenzym PC-1 der NTPPPH fehlt, weist einen ähnlichen Phänotyp wie unser IIAC-Patient auf. Ich konnte in Kooperation mit Prof. Terkeltaub, University of California San Diego, eine verminderte Expression von PC-1 in den Arterienläsionen und in den Fibroblasten unseres Patienten nachweisen. Wir konnten somit ein humanes Korrelat zum bekannten Phänotyp der PC-1-defizienten Maus beschreiben. Während meines Forschungsaufenthaltes in San Diego möchte ich mit Hilfe sequenzspezifischer Mutagenese klären, welche Seuenzen des cytosolischen Endteils für die Funktion von PC-1 essentiell sind und warum ein PC-1-Mangel nicht durch B10, das zweite Isoenzym mit NTPPPH-Wirkung, kompensiert wird. Weiterhin möchte ich durch Kreuzungsexperimente von PC-1-Knockout-Mäusen mit PC-1-überexprimierenden TNAP-defizienten Mäusen versuchen, den PC-1-Mangel-Phänotyp zu kompensieren. Die Ergebnisse sollen die Grundlage für eine Gentherapie der IIAC liefern.