Orale Bioverfügbarkeit von Peptiden

肽的口服生物利用度

• 批准号: 226152930
• 负责人: Professor Dr. Horst Kessler
• 金额: --
• 依托单位: Institute for Advanced Study (IAS)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Reinhart Koselleck Projects
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2012-12-31 至 2018-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/226152930?language=en
• 关键词: Orale; Bioverf; gbarkeit; von; Peptiden

Peptide bleiben trotz ihrer großen biochemischen Bedeutung für die Entwicklung von Arzneimitteln bzw. Wirkstoffkandidaten weitgehend unberücksichtigt, weil sie oft metabolisch instabil sind und zudem keine orale Verfügbarkeit aufweisen. Wir und andere konnten zeigen, dass der metabolische Abbau durch Cyclisierung, Einbau unnatürlicher D-Aminosäuren und N-Methylierung verhindert werden kann. Daher ist die Verbesserung der oralen Verfügbarkeit die letzte große zu überwindende Hürde bezüglich einer breiten Anwendung von Peptiden als Therapeutika. Durch multiple N-Methylierung konnten wir aus einer großen Bibliothek von cyclischen Alanin-Peptiden erstmals Kandidaten mit hervorragender Bioverfügbarkeit (Caco- 2) identifizieren. Diese sollen nun als Template durch Wiedereinführung von funktionellen Gruppen zu biologisch aktiven und oral verfügbaren Peptiden führen. Hierbei wird die relativ starre Konformation der bioverfügbaren Template erstmals ein Design von oral verfügbaren, peptidischen Wirkstoffe erlauben. Zielstrukturen sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), wie die Somatostatin-Rezeptoren, der Chemokin-Rezeptor CXCR4 und die Melanocortin-Rezeptoren, aber auch verschiedene Integrin-Rezeptor-Subtypen. Ein Erfolg dieses Vorhabens wäre ein Durchbruch auf einem wichtigen Gebiet der Arzneimittelforschung.

多肽生物化学是一种新的生物化学方法，它是一种新的生物化学方法。我们和那里的人都认识到了这一点，他的新陈代谢是一种循环，一种是氨基，另一种是氨基。这是一种治疗渐冻症的方法。通过多个N-甲基亚甲基Konnten wir Aus einer groüen Bibliothek von Cyclischen Alanin-Peptiden erstmals Kandidaten MIT hervvraGender Bioverfügbarkeit(CACO-2)身份识别。这是一种新的生物和口腔动植物生长发育的模板。这是一款与模板设计相关的模板，也是最好的模板。Zielstrukturen Sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren(GPCRs)，即生长抑素-Rezeptoren，以及趋化因子受体CXCR4和Melanocortin-Rezeptoren，以及verschiedene整合素-受体-亚型。这句话的意思是：我的意思是说，我不知道怎么回事。

项目成果

Overcoming the Lack of Oral Availability of Cyclic Hexapeptides: Design of a Selective and Orally Available Ligand for the Integrin αvβ3.

克服环状六肽口服可用性的不足：整合素âαvÎ23的选择性口服配体的设计

• DOI: 10.1002/anie.201709709
• 发表时间: 2017
• 期刊: Angewandte Chemie
• 作者: M. Weinmüller;F. Rechenmacher;U. Kiran Marelli;F. Reichart;T. G. Kapp;A. F. B. Räder;F. S. Di Leva;L. Marinelli;E. Novellino;J. M. Muñoz-Félix;K. Hodivala-Dilke;A. Schumacher;J. Fanous;C. Gilon;A. Hoffman;H. Kessler
• 通讯作者: H. Kessler

Development of Novel Melanocortin Receptor Agonists Based on the Cyclic Peptide Framework of Sunflower Trypsin Inhibitor-1.

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00170
• 发表时间: 2018-04-26
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: Durek T;Cromm PM;White AM;Schroeder CI;Kaas Q;Weidmann J;Ahmad Fuaad A;Cheneval O;Harvey PJ;Daly NL;Zhou Y;Dellsén A;Österlund T;Larsson N;Knerr L;Bauer U;Kessler H;Cai M;Hruby VJ;Plowright AT;Craik DJ
• 通讯作者: Craik DJ

Pharmacophoric modifications lead to superpotent αvβ3 integrin ligands with suppressed α5β1 activity.

药效修饰导致超强 αvβ3 整合素配体，抑制 α5β1 活性

• DOI: 10.1021/jm500092w
• 发表时间: 2014
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: S. Neubauer;F. Rechenmacher;R. Brimioulle;F. Saverio Di Leva;A. Bochen;T. R. Sobahi;M. Schottelius;E. Novellino;C. Mas-Moruno;L. Marinelli;H. Kessler
• 通讯作者: H. Kessler

cis-Peptide Bonds: A Key for Intestinal Permeability of Peptides? .

顺式肽键：肽肠渗透性的关键？â

• DOI: 10.1002/chem.201501600
• 发表时间: 2015
• 期刊: Chemistry
• 作者: U. Kiran Marelli;O. Ovadia;A. O. Frank;J. Chatterjee;C. Gilon;A. Hoffman;H. Kessler
• 通讯作者: H. Kessler

Synthesis of N-methylated cyclic peptides

• DOI: 10.1038/nprot.2011.450
• 发表时间: 2012-03-01
• 期刊: NATURE PROTOCOLS
• 影响因子: 14.8
• 作者: Chatterjee, Jayanta;Laufer, Burkhardt;Kessler, Horst
• 通讯作者: Kessler, Horst