Erforschung von Signaltransduktionswegen, die in die Aktivierung von Immediate Early Genes über RhoA und SRF involviert sind

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Immediate Early Genes stellen Proto-Onkogene dar und können bei einer Mutation oder Missexpression Krebs verursachen. In den letzten Jahren wurde ein neuer Signalweg beschrieben, der Veränderungen des Aktinzytoskeletts mit der Induktion von Immediate Early Genes verbindet. Dabei führt die Aktivierung der GTPase RhoA zu einem verminderten G-Aktin Gehalt, zu einer Freisetzung des Coaktivators MKL1/MAL und dadurch zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors Serum Response Factor (SRF). Die Zielsetzung dieses Antrages besteht in der Charakterisierung folgender zwei Teilaspekte dieses Signalweges: (i) die funktionelle Bedeutung der Phosphorylierung von MKL1 für die Zielgene soll durch Mutation potentieller Phosphorylierungsstellen geklärt werden, (ii) Neben der G-Aktin vermittelten MKL1- und SRF- Aktivierung gibt es Hinweise, dass RhoA auch unabhängig von G-Aktin über noch nicht bekannte Effektorproteine auf SRF wirken kann. Diese sollen durch den Vergleich von RhoA mit einem Mitglied der Rho-Familie, welches die F-Aktin Bildung favorisiert, aber nicht SRF aktiviert, identifiziert und charakterisiert werden. Die neu identifizierten Effektorproteine stellen potentielle Zielproteine einer Tumortherapie dar, da sie Proto-Onkogene unabhängig vom Zytoskelett modulieren.