Chemisch-proteomische Strategien zur Identifikation krankheitsassoziierter Enzyme in pathogenen Bakterien als neuartige Angriffsziele für Antibiotika

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Trotz erfolgreicher Bekämpfung bakterieller Infektionskrankheiten mit Antibiotika, haben Bakterien Mechanismen zur Resistenz gegen Medikamente entwickelt. Da immer noch die meisten der in Entwicklung oder Anwendung befindlichen Antibiotika das traditionelle Repertoire zellulärer Funktionen wie Zellwand-, Protein-, oder DNA-Synthese angreifen, ist es ein zentrales Bestreben neue therapeutische Angriffsziele zu identifizieren, ihre Funktion und ihren Mechanismus zu verstehen und die Entwicklung von spezifischen Wirkstoffen voranzutreiben. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir eine chemisch-proteomische Strategie mit dem Namen ¿Aktivitäts-basierendes Protein Profiling¿ (ABPP) anwenden. Mit Hilfe dieser Methode werden wir versuchen, bisher uncharakterisierte bakterielle Enzyme zu identifizieren und uns besonders auf solche Enzyme konzentrieren, deren Expression und Aktivität mit Krankheit oder Medikamentenresistenz assoziiert sind. Das Forschungsvorhaben besteht aus vier spezifischen Zielen: 1) Synthese von aktivitätsbasierenden Sonden, 2) Anwendung dieser Sonden um neue bakterielle Enzyme zu identifizieren, deren Aktivitäten entweder wichtig sind für die Pathogenese oder die Medikamentenresistenz, 3) Entwicklung spezifischer Inhibitoren für die zuvor identifizierten Enzyme und 4) Entwicklung einer diagnostischen Plattform für die schnelle Erkennung typischer Infektionskrankheiten. Wir erhoffen uns von dieser Gesamtstrategie, den ersten umfassenden mechanistischen Einblick in die Expression und Aktivität bakterieller Enzyme in pathogenen und nicht pathogenen Bakterien zu erhalten und mit diesen Erkenntnissen eine pharmakologische Plattform zur Gewinnung neuer Antibiotika zu entwickeln.