Molecular and celular biology of the urokinase/urokinase receptor-related vascular remodeling

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Vielfältige biologische, genetische und klinische Erkenntnisse bestätigen die zentrale multifunktionelle Bedeutung des Urokinase (uPA)/Urokinase Rezeptor (uPAR)-Systems beim Gefäßremodeling durch Veränderungen des Phänotyps glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) und deren Interaktion mit anderen Zelltypen am Ort der Verletzung. Der uPAR ist ein GPI-verankertes Plasmamembranprotein, das extrazelluläre Proteolyse räumlich steuert, aber auch gleichzeitig durch spezifische Interaktion mit transmembranären Proteinen und Signalmolekülen Zelladhäsion, Migration und Proliferation vermittelt. Aufgrund seiner Struktur und Interaktionen erreicht der uPAR verschiedene subzelluläre Bereiche, die Lipid rafts, fokale Kontakte und die apikale Membranregion einschließen. Die molekularen Mechanismen und funktionellen Konsequenzen dieser verschiedenen subzellulären Lokalisationen und Interaktionen des uPAR (uPAR interactome) sind jedoch unbekannt. Mit diesem Projekt möchten wir ein integratives Bild der Funktionen des uPAR beim Gefäßremodeling erzielen. Mit Hilfe innovativer Technologien soll die Verbindung vom uPAR-Molekül, das bei Gefäßerkrankungen eine grundlegende Bedeutung hat, hin zu dessen spezifischer Rolle in individuellen Zellen hergestellt und erarbeitet werden, wie der uPAR bei der Interaktion verschiedener Zellen den Remodelingprozess beeinflusst. Die Bedeutung dieses Projektes für Diagnostik und zukünftige Therapien vaskulärer Erkrankungen ist sehr hoch anzusetzen.