Molecular mechanisms of monocyte differentiation: impact on vascular smooth muscle cell functional behavior

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Dieser Antrag behandelt die Rolle des fibrinolytischen Systems, speziell der Serin Protease Urokinase und ihrem spezifischen Rezeptor, in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen, wie der Arteriosklerose und Restenose, und zielt auf mögliche neue therapeutische Anwendungen. Die Beteiligung von uPA/uPAR am zellulären Umbau vaskulärer Gewebe ist hinlänglich bekannt. Der Umbau wird ausgelöst durch ein bislang nicht vollständig verstandenes zelluläres Signal, welches glatte vaskuläre Muskelzellen zur Migration und Proliferation anregt. In unseren jüngsten Arbeiten haben wir einen neuen, zelloberflächenassoziierten Signalkomplex aufgezeigt, welcher die uPA-induzierte Mitogenese vermittelt. Dieser Komplex enthält, zusätzlich zu uPAR, zwei weitere Proteine, die als Casein Kinase 2 und Nucleolin identifiziert wurden. Die molekukare Natur des dargestellten Komplexes und dessen uPA-abhängigen Aktivierung sind bislang nicht untersucht. Dies beinhaltet Mechanismen der Wechselwirkung zwischen den einzelnen Signalkomplexkomponenten und deren Aktivierung, als auch die Suche nach weiteren natürlichen Substraten, neben Nucleolin, welche möglicherweise eine funktionelle Bedeutung für die vermittelte Signalkaskade aufweisen. Basierend auf unseren bisherigen Erkanntnissen postulieren wir, dass die Aktivierung des Signalkomplexes durch uPA zur Stimulierung verschiedener, eventuell sich gegenseitig beeinflussender, Signaltransduktionswege führt, die gemeinsam migratorische und proliferative Prozesse steuern. Während die mitogene Zellantwort die Internalisierung von Nucleolin, phosphoryliert durch CK2, erfordert, scheint bei der Zellmigration eine uPA-induzierte und CK2-vermittelte Phosphorylierung extrazellulärer Matrixproteine involviert zu sein, begleitet von einer substratabhängigen Freisetzung von EctoProteinkinase CK2. Wir erwarten, dass die Aufklärung der den strukturellen und funktionellen Prozessen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu einem besseren Verständnis der Arteriosklerose führen und hilfreich bei der Entwicklung neuer Therapeutika sein wird.