リボソーム翻訳後修飾ペプチド天然物の構造多様性拡張

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創薬における構造プラットフォームとして非常に有望な中分子天然物であるリボゾーム翻訳後修飾ペプチド（RiPPs）は、アミノ酸配列の組み合わせとアミノ酸側鎖の翻訳後修飾により、極めて多様な構造バリエーションを取ることが可能である。RiPPsの更なる有効活用のためには、様々な化学構造のRiPPsを自由自在に創製できる技術が必要である。本研究では申請者自ら発見したラクタゾール(LZ)、ゴードスポリン(GS)、ゴードビオニン(GV)を母核として、これまでに開発した世界初の「遺伝子情報からの完全なin vitro再構成生合成系」等を用いて、既存の天然物の構造多様性を凌駕する人工非天然型RiPPsを創製し、医薬品リード化合物へとつなげることを目的とする。本研究は、I. リポペプチド群のゲノムマイニングからの多様性拡張、II. チオペプチド生合成のin vitro再構成系を用いた多様性拡張と構造基盤の確立、の二つのテーマからなる。今年度は1に関しては、新規RiPPsリポペプチドであるソラビオマイシンの生合成機構に関して解析を進めた。2に関しては、GS、ラクタゾール、新規ラッソペプチドの3種に細胞膜透過性ポリリジンを付加したアナログの作製を試みた。しかしながら、現時点では異種発現株の構築の段階である。