Elucidation of transmission and aggregation mechanisms of alpha-synuclein as a major component of Lewy body and development of disease-modifying therapies for synucleinopathies

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1) -a) 脂質異常と凝集体形成：PLA2G6変異患者の赤血球膜の脂質組成を分析した。同じNBIAに属するMPANを過剰発現させるとPLA2G6の表現型が改善させることから、MPANショウジョウバエモデルを作出してPLA2G6との違いを検討した。またPLA2G6、CHCHD2、PSAP変異症例由来iPSを使って脂質組成解析を行い、PSAPではGM1が低下し、GD3が上昇していることを見出した。これはトランスゴルジネットワークの異常と考えられ、新しくゴルジストレスの概念を提唱した。脳病理を使った解析では、MSイメージング解析を行い、PD、MSAおよび正常群の脳組織における脂肪酸発現の差異について評価した。b) リソソームネットワーク異常と凝集体形成：Procathepsin-PSAP-Progranulinネットワークの解析をPSAP変異患者由来iPSで検討した。また、Live cell GCase assayを行いGCase活性低下の有無を解析した。2) レヴィ小体型認知症、PD, MSAにおけるαSシードのstrainの違いを、電顕を使ったネガティブ染色にて鑑別可能か検討し、同じシヌクレイノパチーでもレビー小体型認知症、認知症のないPD、MSAでstrainの違いがあることを見出した。加えて血中におけるαSシードを使ったインジェクションモデルでの封入体形成の拡がりや拡がり速度の違いを見出した。MSA由来シードではオリゴデンドログリアの変性がMSA-p由来シードで強かった。次にMSA-cであった。PDの封入体形成はインジェクション後1年後まで増加していた。シードの構造が封入体の拡がりの速度に影響していることが判明した。3)疾患修飾療法の基盤の確立: 血中αSシード除去を目的としてカラムを使った血漿交換療法を令和3年11月に開始し臨床症状の改善や進行の違いについて検討した。現在6例の探索研究を進めており、興味深いことに起立性低血圧の改善が認められた。また、UMSARS Part IIの変化量について観察しており早期症例ほど進行が遅い傾向にあった。