Development of new anti-cancer strategy via activation of immunity by targeting tumor endothelial factors

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Biglycan (Bgn)について免疫環境に対する作用を詳細に解析した．またBgn血管内皮コンディショナルノックアウト（CKO）マウスを用いて， TEC-Bgnの免疫環境への影響を解析した．免疫チェックポイント分子の発現変動， マクロファージ（Mφ）のM1/M2極性変化，骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）やT細胞サブセット(CD8陽性細胞傷害性T細胞：CTL，制御性T細胞：Treg）やがん関連線維芽細胞などの遺伝子変動を網羅的に解析した．また，これまでBgn以外にも見出しているTEC由来分泌因子 (アンジオクラインファクター) の発現Xを病理検体と血液検体を用いて解析した．血中レベル高値ならびに組織中のTEC発現が確認されたマーカーに関して，siRNAによるin vitro機能解析を行った．次にMENDやアデノ随伴ウイルスAAVによる腫瘍へのin vivo siRNA 送達実験により血管新生抑制，血管正常化作用の有無により評価する．さらにTECファクター阻害による免疫環境への影響を解析した．がん細胞，マクロファージあるいはTEC自身の免疫チェックポイント分子,　PD-L1発現低下， Mφの極性変化，またTreg の減少とCD8陽性CTLの増加，CTLの活性化（Granzyme）,　がん関連線維芽細胞の減少と線維化の抑制, 骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC)の減少など，免疫環境の正常化が起こることを示した．