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Structural dynamics of GPCR in cells

细胞中 GPCR 的结构动力学

基本信息

批准号：
21H05037
负责人：
濡木理
金额：
$ 121.14万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05037/
关键词：
GPCR 生体膜クライオ電子顕微鏡

项目摘要

本研究では、さまざまなGPCRを対象に、リガンドと受容体との相互作用やアゴニストの結合様式を解明し、それらがシグナル伝達や生理学的特性にどのように関与しているかの解明を目的としている。特に、交感神経を司るβアドレナリン受容体のうち、β1とβ2受容体は2007年頃の最初期に構造が決定されたGPCR研究のファーストランナーだったが、それから14年もの間、β3受容体の構造だけは報告されていなかった。そこで我々はヒトではなくイヌ由来β3受容体が構造解析に最適であることを見出し、過活動膀胱治療薬ミラベグロンが結合した構造を報告し、薬剤の選択性の分子基盤を明らかにできた。PTH1Rについては、PTH結合型とPTHrP結合型のPTH1Rの構造をCryo-EMで決定し、比較することで、リガンドとレセプターの相互作用の違いやリガンドの親和性や選択性の違いを明らかにした。PTHとPTHrPの結合した5つの構造から、リガンドが受容体から解離するユニークで複雑な過程を理解し、PTHとPTHrPが引き起こすシグナル伝達の異なる持続時間を解明した。また個々のGPCR構造解析だけではなく、周辺の要素技術の開発も進んでおり、これは当初の想定以上の成果である。まず、簡便なナノディスク再構成法が開発され、これによりオンカラムで迅速かつ高純度に膜タンパク質の精製が可能になった。また、オンカラム中で高効率にナノディスク化した膜タンパク質の精製プロトコルが確立され、これにより従来の方法よりも迅速かつ効率的な解析が可能になった。

The purpose of this study is to understand the characteristics of physiology in terms of the characteristics of physiology, such as the image of GPCR, the interaction of capacitors, the combination of each other, and the characteristics of physiology. In particular, the sympathetic god made a decision on the production of β-receptor, β 1-β 2 and β 1-β 2 receptor. in 2007, the study of GPCR was made in the first half of the year, during the period of 14 years, and in the first half of the year, and in the first half of 2007. We need to know the origin of the β 3 receptor, the most important part of the system, the treatment of the bladder, the combination of the drug report and the selection of the molecular basis. The combination of PTH1R and PTH, the combination of PTHrP and PTH1R, the determination of Cryo-EM, the comparison of interaction, and the selection of sexual and sexual information. The combination of PTH PTHrP and PTH PTHrP will help you to understand the process of replication, and to verify how long it takes to achieve the license duration. Several GPCR analysis and analysis programs, weekly factor technology development programs, and above-mentioned product reviews were originally planned. The system is reorganized into a method that can be used to improve the quality of the film and make it difficult. In this paper, the high rate is very high, and the rate is very high. In this way, the analysis of the rate is possible.