Comprehensive elucidation of molecular pathogenesis based on genetic abnormalities in malignant lymphoma

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悪性リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）や、成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）、節外性NK/T細胞リンパ腫（ENKTL）などを含む不均一な疾患である。近年、リンパ腫においても遺伝子異常の全体像が解明され、様々な新規異常が同定されてきた。しかし、多くの異常の生物学的意義、特に、その分子機構や生体内でリンパ腫発症に果たす役割、微小環境に与える変化は不明のままである。本研究では、申請者が同定した異常を中心に、リンパ腫で認められる遺伝子異常の詳細な分子機構・生体内における役割・微小環境に与える変化を解明するために、A．申請者の遺伝子解析研究で同定された異常の分子機能の解明・疾患動物モデルの解析、B．生体内CRISPRスクリーニングによるリンパ腫発症に寄与する遺伝子異常の高効率な検証、C. CRISPR制御部位スクリーニングによるB細胞リンパ腫特異的PD-L2発現制御機構の解明、D．単一細胞マルチオミクス解析のマウスリンパ腫モデルへの応用とリンパ腫微小環境の解明、E．ヒト検体由来の網羅的遺伝子解析データを用いた臨床応用の可能性の探索、を実施した。本年度は、項目Aでは、Pd-l1 3′-UTR欠失マウスの構築・解析を行った。項目Bでは、DLBCLで認められる異常も対象として生体内CRISPRスクリーニングを実施し、様々な造血器腫瘍の発症・進展に関与する遺伝子を同定した。特に、標的遺伝子と表現型の関係および標的遺伝子同士の協調関係を明らかにした。項目Cでは、PD-L2発現制御部位および転写因子のCRISPRスクリーニングを行い、PD-L2発現制御機構を明らかにした。項目Dでは、単一細胞マルチオミクス解析のマウスリンパ腫モデルへの応用し、Pd-l1/Pd-l2過剰発現が微小環境に与える影響を明らかにした（S Shingaki, Leukemia 2023）。