シェーグレン症候群での多臓器における自己免疫反応の分子機序の解明

阐明干燥综合征多器官自身免疫反应的分子机制

基本信息

批准号：
21J13008
负责人：
佐藤真美
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13008/
关键词：
自己免疫疾患シェーグレン症候群 B細胞ケモカイン

项目摘要

本研究では、自己免疫疾患であるシェーグレン症候群（Sjogren's syndrome : SS）について、生後3日目に胸腺摘出術を行ったNFS/sldマウスを疾患モデルマウスとして解析対象とした。SSでは涙腺、唾液腺といった腺組織が標的臓器となり、ドライアイやドライマウスが生じることが特徴である。病期の進行により腺外病変が見られる場合があり、肺では間質性肺炎が生じるとされる。使用しているSSモデルマウスにおいて、ヒトに類似する肺の病変が病理組織学的に確認された。主としてT細胞が浸潤するSSモデルマウスの唾液腺に比べて、肺病変ではCD23陽性濾胞B細胞の顕著な増加が認められた。唾液腺病変では1型免疫応答が有意であるのに対して、肺病変ではGATA3、IL-4、IL-13の発現が高く、2型免疫応答に移行している可能性が示された。そのためCD4を阻害する中和抗体を肺病変発症後の6週齢から2週間腹腔内投与すると、CD23陽性濾胞B細胞の減少が見られたものの、病理組織学的には肺病変に変化は認められなった。発症前の4週齢から2週間投与したところ、B細胞の減少に加え肺病変の縮小が見られ、CD4陽性T細胞除去による予防的効果が考えられた。いずれの週齢でも、CD4陽性T細胞除去によるSS唾液腺病変の変化は確認できなかった。また、濾胞B細胞はナイーブB細胞とされているが、その他のB細胞も含めて、CD27およびIgDの発現によりB細胞の分化段階を検討した。SSモデルマウス肺に存在するB細胞はほとんどCD27陰性で、メモリーB細胞ではなくナイーブB細胞であることが明らかになった。

在这项研究中，在生命的第三天进行了胸腺切除术的NFS/SLD小鼠被分析为自身免疫性疾病Sjogren综合征（SS）的疾病模型小鼠。在SS中，腺组织（如泪腺和唾液腺）成为靶器官，导致眼睛干燥和口干。可以根据疾病的进展观察到圆周病变，据说肺炎发生在肺部。在使用的SS模型小鼠中，通过组织病理学确认了类似人类的肺部病变。与主要由T细胞浸润的SS模型小鼠的唾液腺相比，在肺部病变中观察到CD23阳性卵泡B细胞的显着增加。 1型免疫反应在唾液腺病变中显着，而GATA3，IL-4和IL-13的表达在肺部病变中很高，表明免疫反应可能已转换为2型免疫反应。因此，当抑制CD4的中和抗体从肺部病变发作后的6周龄腹膜内施用时，观察到CD23阳性滤泡性B细胞的降低，但在肺部病变中未观察到组织病理学的变化。从症状发作开始前4周以外，将B细胞的数量减少并减少肺部病变的数量，并将CD4阳性T细胞的去除视为预防作用。在任何年龄段，由于CD4阳性T细胞引起的SS唾液腺病变都没有变化。此外，尽管卵泡B细胞被认为是天真的B细胞，但通过CD27和IGD的表达研究了B细胞的分化阶段，包括其他B细胞。 SS模型小鼠肺中存在的大多数B细胞为CD27阴性，被发现是幼稚的B细胞而不是记忆B细胞。