Vaccine therapy targeting KRAS mutation for pancreatic cancer

针对胰腺癌 KRAS 突变的疫苗治疗

基本信息

  • 批准号:
    21J15685
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.96万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-28 至 2023-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

当初、膵がんにおける変異KRASをターゲットとしたワクチン療法の開発を目的として研究を進めた。疾患モデルマウスとしては腫瘍皮下移植モデル(遺伝子改変膵がんモデルマウスから樹立したcell lineを移植)、遺伝子改変モデル(Ptf1a-CreERT2;LSL-KrasG12D;p53flox/flox;Rosa26-tdTomato)を用いた。ワクチン形態としてはペプチド、プラスミド、リコンビナントタンパクを用い、投与方法としては皮下/筋肉注射による全身投与、免疫組織内注射(脾内注射)を施行した。しかしいずれの抗原・投与法においても有意な抗腫瘍効果を認めなかった。ワクチン療法の開発を断念し膵癌に対する抗体療法の開発に方針変更した。ワクチン療法の研究の中で、KRAS G12Dタンパクワクチン群における腫瘍増大速度の二極化傾向から、抗KRAS抗体によるADE; antibody-dependent enhancementの可能性を考慮し、抗KRAS G12D抗体の抗腫瘍効果を評価することとした。KRAS G12Dタンパクを免疫したマウスの腸骨リンパ節からハイブリドーマを作製し、約500のうち1クローンのみでKRAS G12Dタンパク特異的な抗体の産生を認めた。この抗体のサブクラスがIgMであったため、CRISPR-Cas9システムを用いてクラススイッチさせ、抗KRAS G12DモノクローナルIgGを分泌するハイブリドーマを作製した。in vitroの評価として、細胞蛍光免染で同抗体はKRAS G12Dを強制発現させたHEK293に対して、HEK293 wild typeと比較してより強い染色を示した。今後in vivoでの腫瘍集積を示せれば、同抗体に抗腫瘍薬剤を結合させたADC;antibody-drug conjugateを作製することで治療薬として応用できる可能性がある。
At the beginning, KRAS was developed for the purpose of treatment. The disease is caused by subcutaneous transplantation of tumor cells (Ptf1a-Creel 2;LSL-KrasG 12D;p53flox/flox;Rosa26-tdTomato). The form and method of administration of wikki include subcutaneous/muscle injection, systemic administration, and intra-immune tissue injection (intra-spleen injection). Antigens and methods are used to identify the effects of anti-tumor therapy. The development of anti-cancer therapy is a new development policy. In the research of wikipedia therapy, we have considered the possibility of ADE; antibody-dependent enhancement of anti-KRAS antibodies due to the bipolar tendency of the rate of tumor growth in the KRAS G12D wikipedia group, and evaluated the anti-tumor effect of anti-KRAS G12D antibodies. KRAS G12D is immune to the disease and produces antibodies specific to the disease about 500 times. Anti-KRAS G12D anti-KRAS In vitro assay, the cells were stained with KRAS G12D and the HEK 293 wild type was compared with KRAS G12D. In the future, tumor aggregation in vivo may be demonstrated by binding anti-tumor agents to ADC;antibody-drug conjugate may be used for treatment.

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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    $ 0.96万
  • 项目类别:
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