Regulation und funktionelle Bedeutung myokardialer Uncoupling Proteine (UCPs) unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen

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Diabetes mellitus ist einer der bedeutendsten kardiovaskulären Risikofaktoren und ist mit einer deutlich erhöhten Inzidenz der Herzinsuffizienz assoziiert. Studien weisen darauf hin, dass die diabetische Stoffwechsellage zu Veränderungen des Energiemetabolismus führt, die für die Entwicklung der diabetischen Kardiomyopathie bedeutsam sind. Die molekularen und biochemischen Grundlagen der diabetischen Kardiomyopathie sind weitgehend unbekannt. Die für die Herzarbeit benötigte Energie (in Form von ATP) wird innerhalb der Mitochondrien über die Atmungskette und die ATP-Synthase gewonnen. In diesem Regelkreis wird die ATP-Produktion entscheidend durch die Uncoupling Proteine (UCP2 und UCP3) reguliert. UCP-Homologe scheinen ebenfalls für den Energiemetabolismus unter Ischämie/ Reperfusionsbedingungen bedeutsam zu sein. Wir stellen die Hypothesen auf, dass (i) die myokardialen UCP2 und UCP3 die Protonen-Leckage vermitteln und somit die ATP-Produktion im Myokard regulieren und dass (ii) Superoxid die Aktivität der UCP-Homologe im Herzen reguliert. Daher planen wir folgende Untersuchungen: (i) die systematische Charakterisierung der Bedeutung von UCP2 und UCP3 für den zellulären Metabolismus (Protonenleckage, ATP-Produktion) im Herzen unter normalen und diabetischen Bedingungen; (ii) die Identifizierung molekularer Mechanismen und Interaktionen zwischen Superoxid und UCP2 bzw. UCP3 im Herzen; (iii) die Untersuchung der Bedeutung von UCP2 bzw. UCP3 in vivo für den Myokardschaden und die kardiale Funktion, jeweils unter normalen und diabetischen Bedingungen. Das Arbeitsprogramm umfasst modernste molekularbiologische Methoden inklusive verschiedener Knockout-Tiermodelle. Die Ergebnisse des geplanten Forschungsvorhabens werden das Verständnis über die Bedeutung der Uncoupling Proteine im Herzen entscheidend verbessern. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen.