Funktionelle Untersuchungen zur zellulären Funktion, Regulation und Pathophysiologie des Kupfertransportproteins ATP7B

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Mutationen von ATP7B verursachen Morbus Wilson, eine Kupferspeichererkrankung, die zu schweren hepatischen und zentralnervösen Störungen führt und ohne Therapie letal verläuft. Proteinfunktion und fundamentale Auswirkungen von Mutationen auf Kupfertransport und katalytische Aktivität von ATP7B sind unzureichend verstanden. Im Projekt sollen die Auswirkungen patienentypischer Mutationen nach Proteinexpression in einem Baculovirusexpressionssystem untersucht werden. Dies beinhaltet die detaillierte Testung der katalytischen Phosphorylierung durch 32ATP und die Charakterisierung der Mutanten. Außerdem sollen subzelluläre Funktionsmechanismen von ATP7B, die Interaktion mit dem Kupferchaperon Atox1 und dem neu entdeckten potentiellen Regularprotein MURR1 in Hepatozyten (in vivo) sowie die Auswirkung von humanen Mutationen erstmalig mittels Immunogoldelektronenmikroskopie untersucht werden. Da ATP7B bei bestimmten malignen Tumoren überexprimiert wird und häufig zu einer Resistenz gegen das Zytostatikum Cisplatin führt, sollen die Wechselwirkungen zwischen ATP7B und Cisplatin näher charakterisiert werden und damit zum besseren Verständnis der unbekannten Resistenzmechanismen beitragen. Diese weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen des Kupferstoffwechsels bei Morbus Wilson und Tumoren dient als Grundlage für die zukünftige Entwicklung innovativer Therapiestrategien.