Funktionelle Untersuchungen zur zellulären Funktion, Regulation und Pathophysiologie des Kupfertransportproteins ATP7B

铜转运蛋白 ATP7B 的细胞功能、调节和病理生理学的功能研究

• 批准号: 5449118
• 负责人: Professor Dr. Dominik Huster
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und gastroenterologische Endoskopie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5449118?language=en
• 关键词: Funktionelle; Untersuchungen; zur; zellul; ren

Mutationen von ATP7B verursachen Morbus Wilson, eine Kupferspeichererkrankung, die zu schweren hepatischen und zentralnervösen Störungen führt und ohne Therapie letal verläuft. Proteinfunktion und fundamentale Auswirkungen von Mutationen auf Kupfertransport und katalytische Aktivität von ATP7B sind unzureichend verstanden. Im Projekt sollen die Auswirkungen patienentypischer Mutationen nach Proteinexpression in einem Baculovirusexpressionssystem untersucht werden. Dies beinhaltet die detaillierte Testung der katalytischen Phosphorylierung durch 32ATP und die Charakterisierung der Mutanten. Außerdem sollen subzelluläre Funktionsmechanismen von ATP7B, die Interaktion mit dem Kupferchaperon Atox1 und dem neu entdeckten potentiellen Regularprotein MURR1 in Hepatozyten (in vivo) sowie die Auswirkung von humanen Mutationen erstmalig mittels Immunogoldelektronenmikroskopie untersucht werden. Da ATP7B bei bestimmten malignen Tumoren überexprimiert wird und häufig zu einer Resistenz gegen das Zytostatikum Cisplatin führt, sollen die Wechselwirkungen zwischen ATP7B und Cisplatin näher charakterisiert werden und damit zum besseren Verständnis der unbekannten Resistenzmechanismen beitragen. Diese weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen des Kupferstoffwechsels bei Morbus Wilson und Tumoren dient als Grundlage für die zukünftige Entwicklung innovativer Therapiestrategien.

ATP7B突变导致肝豆状核变性，这是一种特异性的肝损害，可导致肝硬化和中枢神经系统疾病，并可提供有效的治疗。ATP 7B转运和催化活性突变的蛋白功能和基本特征是可以理解的。本项目旨在解决在杆状病毒表达系统中表达蛋白的澳大利亚患者的突变。详细介绍了32ATP催化磷酸化的试验和突变体的特性。因此，通过研究ATP 7 B的功能机制，发现肝细胞（体内）中与Kupferchaperon Atox 1和新的潜在调节蛋白MURR 1的相互作用有助于人类突变的发生，从而使免疫学检测韦尔登成为可能。ATP 7 B在肿瘤细胞中的应用将使顺铂的耐药性增强，从而使ATP 7 B与顺铂的相互作用具有韦尔登的特性，并使其在不明显的耐药机制中发挥更好的作用。Diese weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen des Kupferstoffwechsels bei Morbus Wilson und Tumoren dient als Grundlage für die zukünftige Entwicklung innovativer Therapiestrategien.

项目成果

Diverse functional properties of Wilson disease ATP7B variants.

• DOI: 10.1053/j.gastro.2011.12.048
• 发表时间: 2012-04
• 期刊: Gastroenterology
• 影响因子: 29.4
• 作者: Huster D;Kühne A;Bhattacharjee A;Raines L;Jantsch V;Noe J;Schirrmeister W;Sommerer I;Sabri O;Berr F;Mössner J;Stieger B;Caca K;Lutsenko S
• 通讯作者: Lutsenko S