Development of new therapeutic agents for influenza and new corona based on enzyme function control

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１．インフルエンザ治療薬リードの開発　１）ホスホン酸誘導体：シアル酸から導いたホスホン酸誘導体に対し、高圧水銀ランプを用いた光反応でアノマー位へのC=Cの導入に成功した。Selectfluor処理によりフルオロヒドリン異性体混合物を得、さらにDASTでジフルオロ体に導いた。アノマー位クロロ化ホスホン酸の合成を行った。２）スルホン酸誘導体：アノマー位に脱離基を導入した誘導体の合成研究を行った。グルカール型スルホン誘導体の環状C=C結合の異性化、アノマー位を直接ハロゲン化する方法等を検討した。２．新型コロナウィルス疾患治療薬リードの開発　１）アビガン塩基部分：昨年度確立したアビガン合成経路の再検討を行った。中間体のヒドロキシ基のアセチル化による活性化、Sandmeyer反応など試みたが工程の効率化には至らなかった。3-Hydroxypyradine-2-carboxamideをDMF中selectfluorで処理することで、6-位に直接フルオロ基を導入することに成功した。昨年度追試験により確立した既知合成経路を3工程に短縮できた。２）レムデシビル：塩基部分：昨年度確立した合成経路により基質供給を行った。Pyrroleから５工程約５０%収率でヨード基をもつレムデシビル塩基部分を調製した。リン酸部分：グリシンエステルのリン酸アミド中間体の合成を行った。３）糖部分：昨年度合成したD-Riboseの1-O-メチル-3,5－ジシロキサン型環状エーテルを出発原料とし、2-位をPummerer転位でMTMオキシ基化した誘導体を合成した。また、２-位をカルボニル化した後、MeLiを反応させて2-メチル-2-ヒドロキシ基体を得ることに成功した。本基質に各種塩基部分を導入後、リン酸エステル化することで、レムデシビル・アビガン誘導体を調製可能である。