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シアリダーゼの共有結合阻害を指向した抗インフルエンザ薬の開発

开发针对唾液酸酶共价抑制的抗流感药物

基本信息

批准号：
14F04392
负责人：
清田洋正
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

インフルエンザウィルスが宿主細胞から放出される段階で働くシアリダーゼの阻害剤は、抗ウィルス薬として有効である。これまでタミフルやリレンザなどが上市されてきたが、耐性ウィルスの出現や副作用などの問題から新規薬剤の開発が望まれている。我々は、2,3-ジフルオロシアル酸がシアリダーゼを不可逆的に阻害することを明らかにした。この結果に基づき、より強固な結合能を求めて、全てのシアリダーゼ活性中心にある三つのアルギニン残基と結合する、アノマー位カルボキシ基の代替を検討した。カルボキシ基の代替としてホスホノ基が有効であるとの知見を参考に、より電子吸引性の大きいスルホ基の導入を試みた。シアル酸誘導体のアノマー位をSAc基で置換しO,S-アセタール及びそのグリカールに導いた。各々を Oxoneで酸化してスルホン酸塩に導き、脱保護によりスルホシアル酸類を得た。スルホシアル酸類のインフルエンザウィルス (H2N2)、ウェルシュ菌 (Clostridium)、連鎖球菌 (Streptococcus) のシアリダーゼ阻害活性試験を行った。エクアトリアル型スルホシアル酸はN2に対してエクアトリアル型ホスホン酸より40倍強力であり、アキシアル型スルホシアル酸とグルカール型スルホシアル酸も強い活性を示した。エクアトリアル型スルホシアル酸はウェルシュ菌と連鎖球菌にも効果があった。スルホ基は、アノマー位官能基として最強の活性を示すというこれら結果は、スルホシアル酸を基盤とする次世代型不可逆的阻害剤の開発に繋がる成果である。

The host cell let out the host cell, the host cell, the host cell and the host cell. In the market, there are some problems with side effects, such as side effects, problems, new regulations, new rules and regulations. I will tell you that there is an irreversible hindrance to the irreversible damage. The results showed that the combination of base and bond could be used to calculate the active center, the active center and the residue. In lieu of general information, there are information about information and attractiveness of electrons. The location of the SAc base is the same as that of the mother mother and the mother mother. All kinds of Oxone acidizing methods do not affect the quality of acid, and do not protect it. The antifungal activity of H2N2, Clostridium and Streptococcus was not detected in this study. There is no difference between the type of acid and the type of acid, which is 40 times the strength of the type of acid. I don't know. I don't know what to do. The strongest activity of the basic and functional bases of the system shows the results of the test, the irreversible next-generation hindrance and the results of the test.