膜リン脂質を介したpH依存性細胞応答機構の解明

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細胞は、酸性度（以下pH）、温度、酸素に代表される様々な環境因子に対して、適切に応答することで、初めて生存が可能となる。しかし、特に細胞外のpH変化に対して、細胞がどのように応答しているのかはあまり理解されていない。申請者は、新たなpH応答機構として、細胞膜内層に局在し、様々な生理活性を調節する機能性脂質であるPhosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2)が、pHに応じて内層から外層に移行すること、さらに網羅的探索を行った結果同定した膜タンパク質(以下X)がPIP2の外層移行に関与することも明らかとした。本年度はXを欠損するマウス、およびゼブラフィッシュの解析を行うことで、in vivoにおけるpH応答機構の生理的意義を明らかにする研究を実施した。Xを欠損するマウスは、胎児および胎盤の発育不全、骨形成の異常、発生直後に呼吸不全による致死など、多くの表現型を示した。これはin vivoにおける細胞外のpH変化に対する応答が極めて重要な役割を果たしていることをはっきりと示している。またゼブラフィッシュを用いた実験でも同様に、Xを欠損するゼブラフィッシュ胚は、１ヶ月齢の稚魚に成長する過程で、発育不全や高い致死率といった、マウスと同じ表現型を示していた。この結果は、種を超えてXの機能、細胞外pHに対する応答機構が極めて重要であることを示唆している。今後、それぞれの表現型に関して、なぜそうなるのかを細胞レベル、分子レベルで明らかにすることで、細胞外pH応答機構の意義を明らかにしていく。