過眠・肥満モデルSleepyにおける睡眠と代謝制御の統合分子機構の時空間的解析

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フォワードジェネティクスの手法を用いて新たに確立されたSleepy変異SIK3マウス系統は、過眠および肥満の表現型を示す(Funato, Miyoshi et al., Nature 2016)。本研究では、Sleepy変異マウスの覚醒時間の短縮（過眠）、顕著な体重増加（肥満）の背景にある分子基盤を明らかにすることを目的とする。特に、代謝もしくは体重制御におけるSleepy変異SIK3の機能に着目し、時空間的な遺伝子の発現パターンを明らかにすることで、体重制御と睡眠覚醒制御の新たな分子ネットワークの解明を試みる。これまで機能損失型SIK3マウスが高い致死性を示し、致死を逃れた個体も代謝の異常や成長障害を示すことが報告されている。またショウジョウバエや線虫においては、睡眠様行動の減少がみられる。一方、Sleepy変異SIK3マウス（SIK3sleepy）は、Sik3遺伝子のスプライス部位の点突然変異によって、エクソン（Exon13）スキップが起こり、リン酸化部位が欠損する。ホモ個体においても致死の表現型は見られず、睡眠の異常とともに若齢期から顕著な肥満が観察される。睡眠の異常と体重増加については、表現型の出現や測定のポイントが異なるため、制御している細胞や機能する時期など、相互の関係については明らかでな い。脳のみならず全身にユビキタスに発現がみられるSIK3のうち、睡眠と代謝の制御に機能するのは、特定の部位の細胞なのか、さらに過眠と肥満という二つの表現型は、関わりあう分子ないで、同じ時間軸上で機能しているのか、詳細は不明である。本研究では、過眠と肥満の表現型の出現と制御機構を明らかに するため、細胞種特異的にSIK3sleepyを発現させることによって、相互に制御する分子ネットワークの時空間的な解析を試みる